Proučavajući ćelije ljudi i genetski modifikovanih miševa, naučnici Johns Hopkins Medicine kažu da su otkrili potencijalni razlog zašto su pacijenti sa Loeis-Dietz sindromom, naslednim poremećajem vezivnog tkiva, posebno skloni razvoju aneurizme u korenu aorte, glavnog arterija koja odvodi krv od srca do ostatka tela.
Loeis-Dietz sindrom utiče na kraniofacijalni, skeletni, kožni, gastrointestinalni i kardiovaskularni sistem. Aneurizme, agresivno obeležje Loeis-Dietzovog sindroma, koje se javljaju kada prečnik krvnog suda poraste za 50% veći od njegove uobičajene veličine, su izbočena proširenja arterije koja je predisponiraju na po život opasne suze (disekcije) ili rupture. Iako su pacijenti sa Loeis-Dietzovim sindromom izloženi riziku od razvoja aneurizme u svim arterijama, baza aorte koja je najbliža srcu je mesto sa najvećim rizikom, kažu istraživači.
Nalazi, objavljeni 20. novembra u časopisu Nature Cardiovascular Research, pokazuju da vaskularne glatke mišićne ćelije (mišićne ćelije u zidovima krvnih sudova) u korenu aorte kod miševa sa ovim poremećajem proizvode prekomerne količine kritičnog proteina Gata4, što ih čini podložnim aneurizmama. .
Miševi imaju genetsku mutaciju u genu Tgfbr1, jednom od sedam gena za koje se zna da su izmenjeni kod pacijenata sa Loeis-Dietz sindromom. Mutacija TGFBR1 je ranije primećena kod pacijenata sa ovim stanjem, „dodavajući poverenje u relevantnost ovih nalaza za ljude sa Loeis-Dietz sindromom“, kaže Hal Dietz III, MD, Victor A. McKusick profesor medicine i genetike na Medicinski fakultet Univerziteta Džons Hopkins.
Identifikovanje faktora rizika za aneurizme aorte kod pacijenata Loeis-Dietz je bio centralni fokus istraživanja, kaže dr Elena MacFarlane, docent genetske medicine na Medicinskom fakultetu Univerziteta Johns Hopkins.
„Kod mnogih pacijenata, koren aorte je kanarinac u rudniku uglja, prva oblast aorte koja se širi, što ukazuje na to da posuda gubi svoj integritet“, kaže Mekfarlejn. „Razumevanje šta ga čini ranjivim može nam pomoći da bolje razumemo kako Loeis-Dietz sindrom napreduje i, na taj način, kako se može usporiti ili sprečiti tretmanima.“
Loeis-Dietz sindrom identifikovali su 2005. godine tadašnji istraživač Džons Hopkins Bart Lois, doktor medicine, i Hal Dietz, koji rukovodi istraživanjem Džonsa Hopkinsa o Marfanovom sindromu, genetskom poremećaju sličnom Loeis-Dietz sindromu. Karakteristike Marfanovog sindroma sistematski je opisao pokojni Victor McKusick, MD, prepoznat kao otac ljudske genetike kao medicinske discipline.
Procenjuje se da Loeis-Dietz sindrom pogađa jednog od 50.000 ljudi, prema izveštaju Loeis-a i Dietz-a. Jedna od klasa lekova dostupnih za lečenje ljudi sa Loeis-Dietz sindromom su blokatori receptora angiotenzina II (ARB), koji se generalno koriste za lečenje visokog krvnog pritiska. Lekovi suzbijaju progresiju aneurizme kod mišjih modela i ljudi sa Marfanovim sindromom, potencijalno smanjujući rizik od vaskularnih suza, rane smrti ili potrebe za operacijom.
„Novi nalazi bi nam mogli pomoći da bolje razumemo zašto se koren aorte verovatno širi kod pacijenata sa Loeis-Dietz sindromom“, kaže Dietz. „Naše istraživanje bi na kraju moglo pomoći da se poboljšaju strategije lečenja ovog stanja, a potencijalno i drugih poremećaja vaskularnog vezivnog tkiva.“
Za početak trenutne studije, Emili Bramel, dr, sada postdoktorski saradnik na Institutu Broad u Bostonu, analizirala je miševe koji su genetski modifikovani da pokažu karakteristike Loeis-Dietz sindroma, uključujući aneurizmu korena aorte.
Bramel, koja je radila u MacFarlaneovoj laboratoriji dok je bila diplomirani student Džons Hopkins, uporedila je svoje nalaze na modelima miša sa podacima dobijenim analizom ćelija aorte prikupljenim uz dozvolu ljudi sa Loeis-Dietz sindromom. Podatke su podelili kardiohirurzi sa Univerziteta Stanford, dr Albert Pedroza, i dr Michael Fischbein, dr.
Ovo poređenje između ćelija aorte kod ljudi i miševa je olakšano pomoću alata koji je kreirala naučnica Džons Hopkins za računarstvo Genevieve Stein-O’Brien, Ph.D., M.H.S., koja je upoređivala obrasce ekspresije gena u tkivima i vrstama.
„Otkrili smo da su ćelije koje izražavaju visoke nivoe Gata4 prisutne u većem broju u korenu aorte kod miševa i ljudi sa Loeis-Dietz sindromom, postavljajući pitanje da li to doprinosi ranjivosti za formiranje aneurizme“, kaže MacFarlane.
Čini se da glatke mišićne ćelije sa mutacijom Tgfbr1 nisu u stanju da pravilno razgrađuju višak Gata4 proteina, što dovodi do njegove akumulacije, kaže MacFarlane. Iako je Gata4 neophodan za mnoge procese, naučnici kažu da previše Gata4 može biti štetno jer dovodi do viška nivoa receptora angiotenzina II – molekula na koje ciljaju ARB.
Budući da je Gata4 ključan za razvoj sistema u celom telu, MacFarlane kaže da je malo verovatno da bi lekovi mogli bezbedno da se popravljaju direktno sa proteinom. Međutim, u budućim studijama, naučnici se nadaju da će saznati zašto mutacija koja uzrokuje Loeis-Dietz sindrom dovodi do akumulacije Gata4.
„Proces koji izaziva višak Gata4 potencijalno bi mogao biti meta leka“, kaže MacFarlane. „Samo treba da razumemo kako to funkcioniše.“
