Istraživanja sugerišu da je jedan od mnogih načina na koje se rak može širiti eksplozivni oblik ćelijske smrti poznat kao nekroptoza.
Ovo regulisano samouništenje uklanja kancerogene i druge bolesne ćelije iz tela, ali njegova isparljiva metoda – ćelijska membrana puca, oslobađajući upalne supstance u obližnje tkivo i krvotok – može zapravo pomoći metastaziranju raka.
Sada su naučnici Univerziteta u Bafalu otkrili mehanizam koji stoji iza ove ćelijske eksplozije i, što je najvažnije, kako je svesti na minimum.
Njihove prethodne studije ukazuju na rupture ćelija tokom nekroptoze kroz nakupljanje toksičnih masnih kiselina na membrani. Sada, u nedavnoj studiji objavljenoj u Chemical Biologi, oni su inhibirali proizvođača masnih kiselina i drugih lipida, poznatih kao proteini koji vezuju regulatorne elemente sterola (SREBP). Ovo je održalo ćelije netaknutijim i dovelo do toga da manje njih umre.
„Znali smo da se lipidi akumuliraju i znali smo da su toksični,“ kaže G. Ekin Atilla-Gokcumen, dr Marjorie E. Vinkler uvaženi profesor i vanredni predsedavajući na UB odeljenju za hemiju, na Koledžu za umetnost i nauku. „Ono što smo sada naučili je da aktivacija SREBP uzrokuje ove toksične akumulacije, i ako možemo ciljati SREBP, možemo smanjiti permeabilizaciju membrane i nekroptozu.“
Istraživanje bi moglo postaviti temelje za lečenje raka povezanih sa lipidima u budućnosti, jer bi smanjenje nakupljanja masnih kiselina tokom nekroptoze moglo da smanji oslobađanje proinflamatornih molekula koji šire rak.
„Nadamo se da bi sticanje fundamentalnog razumevanja akumulacije lipida tokom nekroptoze moglo na kraju da inspiriše razvoj terapijskih strategija protiv toksičnosti povezanih sa lipidima u ćelijskoj smrti“, kaže prvi autor studije, Daniel Lu, koji je doktorirao hemiju. iz UB ranije ove godine.
Istraživanje je vodio Atilla-Gokcumen, dr. Drugi saradnici su bili Omer Gokcumen, dr, profesor bioloških nauka na Koledžu umetnosti i nauka, i Laura R. Parisi, koja je doktorirala hemiju. sa UB 2019.
Atilla-Gokcumenova laboratorija se fokusira na lipide – širok spektar jedinjenja koja uključuju masti – i kako oni utiču na ćelijsku funkciju.
Pre oko osam godina, ona i njen tim su primetili da ljudske i životinjske ćelije koje su podvrgnute nekroptozi proizvode više lipida. Konkretno, neobična klasa lipida poznata kao masne kiseline veoma dugog lanca.
„Mislili smo da mora postojati razlog zašto“, kaže Atilla-Gokcumen.
Nakon što su dokumentovali vezu između masnih kiselina veoma dugog lanca i permeabilizacije membrane, oni su skrenuli pažnju na to kako se kiseline uopšte akumuliraju. Koristeći tehniku zvanu transkriptomika, otkrili su da su SREBP ciljni geni pojačani tokom nekroptoze, što sugeriše da su oni odgovorni.
Da bi to potvrdili, naučnici su lečili ćelije raka debelog creva sa aktivatorom malih molekula SREBP, a zatim izazvali nekroptozu, što je rezultiralo trostrukim povećanjem masnih kiselina. Shodno tome, membrane su oslabile čak i više nego kod regularne nekroptoze, što se pokazalo u oslobađanju inflamatornog markera, i više ćelija je umrlo.
Takođe su infuzirali ćelije raka sa betulinom, što čini SREBP manje aktivnim i ponovo izaziva nekroptozu. Ovo je ojačalo membranu, što se vidi u padu propidijum jodida za 40%, fluorescentnog molekula koji pomaže da se razlikuju netaknute membrane od propusnih. Pored toga, 85% ćelija tretiranih betulinom je preživelo u poređenju sa samo 50% ćelija kontrolne grupe koje su bile podvrgnute nekroptozi.
Naučnici su takođe koristili druge metode da isključe SREBP tokom nekroptoze i ponovo su pronašli isti rezultat: manje masnih kiselina, manje rupture membrane i bolje preživljavanje ćelija.
„Ovo otkriće je ključno“, kaže Lu. „To sugeriše da je prvi put identifikovan uzvodni mehanizam koji reguliše proizvodnju lipida tokom nekroptoze.“
Među potencijalnim tretmanima raka, nekroptoza se smatra mačem sa dve oštrice, kaže Atilla-Gokcumen.
Neki naučnici ga smatraju sigurnim za ubijanje ćelija raka otpornih na češću, manje promenljivu ćelijsku smrt poznatu kao apoptoza. Postoje čak i neki dokazi da se nekroptotskim oslobađanjem inflamatornih molekula može boriti protiv raka, jer upala privlači imune ćelije na scenu.
Međutim, zapaljenje takođe može podstaći napredovanje raka. Oslobađanje intracelularnih materijala, kao što su proinflamatorni citokini i hemokini, može pomoći i stvaranju tumora i širenju tumora.
„Upala može pokrenuti kaskadu događaja koji nas na kraju čine još bolesnijima“, kaže Atilla-Gokcumen.
Njena laboratorija je od tada napisala još jedan rad, dostupan u formi unapred za štampu na bioRkiv-u o tome kako masne kiseline veoma dugog lanca izazivaju permeabilizaciju membrane. Pronašli su dokaze da masne kiseline služe kao žarišta na membrani koje je pripremaju za eksploziju.
Atilla-Gokcumen kaže da bi to moglo biti kao ceđenje vode iz krpe.
„To nije jedno ogromno curenje koje se potpuno raspada i izliva creva iz ćelije, ako hoćete, već postoji više tačaka malih eksplozija“, kaže ona.
