Kardiovaskularne bolesti su vodeći uzrok smrti pacijenata koji pate od lupusa, autoimune bolesti u kojoj naš imuni sistem napada sopstvena tkiva i organe, srce, krv, pluća, zglobove, mozak i kožu. Lupusni miokarditis—upala srčanog mišića—može biti veoma ozbiljna jer zapaljenje menja pravilnost ritma i snagu otkucaja srca. Međutim, mehanizmi koji leže u osnovi ove složene bolesti su slabo shvaćeni i teško ih je proučavati.
Dugotrajno pitanje o lupusu je zašto neki pacijenti razvijaju miokarditis, dok drugi ostaju nepromenjeni. I zašto se kliničke manifestacije obolelih pacijenata kreću tako dramatično, od uopšte bez simptoma do teške srčane insuficijencije. Lupus karakteriše veliki broj autoantitela, imunih proteina koji greškom ciljaju na sopstvena tkiva ili organe osobe, sa različitim specifičnostima za različite molekule. Kao i naši geni, oni mogu objasniti zašto različite osobe doživljavaju različite simptome.
Istraživači su dugo sumnjali da specifični potpisi autoantitela mogu da budu ključ za zbunjujuće kliničke varijacije koje primećuju kod pacijenata sa lupusom. Do sada je identifikovanje autoantitela uključenih u oštećenje srca bilo neverovatno izazovno zbog nedostatka eksperimentalnih modela koji mogu da repliciraju srčanu bolest kod pacijenata sa lupusom. Trenutno korišćeni životinjski modeli ne uspevaju zbog razlika u fiziologiji srca, dok kulture ljudskih ćelija jednostavno ne mogu da obuhvate složenost i funkciju ljudskog srca.
U novoj studiji, objavljenoj 15. avgusta u časopisu Nature Cardiovascular Research, tim istraživača iz Columbia Engineering, Vagelos koledža lekara i hirurga Univerziteta Kolumbija i Univerziteta Harvard izveštavaju da samo autoantitela direktno utiču na funkciju srca kod pacijenata sa lupusom.
Istraživači su konstruisali srčana tkiva veličine milimetra iz zdravih odraslih ljudskih matičnih ćelija, sazreli ih koristeći metaboličke i elektromehaničke signale, a zatim ih inkubirali sa autoantitelima pronađenim u krvi pacijenata sa lupusom sa i bez miokarditisa.
Tim je otkrio da obrasci vezivanja autoantitela pacijenata za srčano tkivo zavise od vrste i težine njihovog oštećenja miokarda. Podgrupa pacijenata sa teškim miokarditisom imala je jedinstvene populacije autoantitela koje su prvenstveno ciljale na umiruće srčane ćelije, dok su pacijenti sa oslabljenom funkcijom srčane pumpe imali autoantitela koja su uglavnom ciljala na površinu živih ćelija.
Zanimljivo je da je tim otkrio da su autoantitela koja su se vezivala za žive srčane ćelije bila u stanju da ispolje moćne biološke efekte na tkiva u odsustvu imunih ćelija, otkrivajući potencijalno nove mehanizme koji bi mogli da doprinesu srčanoj insuficijenciji kod pacijenata sa lupusom.
Studija je takođe identifikovala četiri takva autoantitela koja mogu direktno uticati na srčani mišić. Ovi nalazi mogu pomoći u identifikaciji pacijenata sa lupusom sa najvećim rizikom od razvoja srčanih bolesti, informisati o razvoju novih terapijskih strategija i omogućiti proširenje na druge autoimune bolesti.
„Ovo otkriće je prva demonstracija da autoantitela mogu direktno da posreduju u povredi miokarda u ovoj kompleksnoj autoimunoj bolesti“, rekla je vođa tima Gordana Vunjak-Novaković, univerzitetski profesor i profesor biomedicinskog inženjerstva, medicinskih nauka i stomatologije u Mikati fondaciji na Kolumbiji.
„Zapanjujuće je da ova sićušna srčana tkiva koja smo konstruisali koristeći ljudske matične ćelije i tehnologiju ‘organ-on-chip’ imaju sposobnost da oponašaju funkcije na nivou organa na način specifičan za pacijenta i za tako složenu bolest. Sada živite u eri proučavanja progresije i lečenja bolesti koristeći naizgled jednostavne, ali veoma kontrolisane i prediktivne modele ljudskih organa. Čini se da živite u budućnosti.
Vunjak-Novaković, bioinženjerka poznata po svom pionirskom radu u inženjeringu funkcionalnog ljudskog tkiva za upotrebu u regenerativnoj medicini, i njena grupa proveli su tri decenije radeći na modeliranju srčanih povreda i bolesti i inženjering tkiva za borbu protiv njih. Za ovu studiju, bioinženjeri su se udružili sa dva lekara, Robertom Vinčesterom i Laurom Geraldino-Pardiljo, obojica reumatolozima u medicinskom centru Irving Univerziteta Nev Iork-Presbiterian/Columbia.
Lekari su dali uzorke krvi koji sadrže autoantitela protiv lupusa i detaljne kliničke podatke za grupu pacijenata sa lupusom. Ovo je omogućilo timu Columbia Engineering da proceni efekte autoantitela specifičnih za pacijenta na funkciju srca koristeći projektovana srčana tkiva i da poveže ove efekte sa kliničkim simptomima.
„Miokarditis može biti dijagnostički neuhvatljiva i ponekad klinički zlokobna karakteristika lupusa. Razvoj ovog funkcionalnog modela zrelog srčanog tkiva već otvara više novih puteva za unapređenje našeg razumevanja i na kraju kliničkog upravljanja ovim zagonetnim autoimunim procesom“, primetio je Vinčester.
Da bi saznao više o potencijalnim terapijskim ciljevima, Vunjak-Novakovićev tim je takođe blisko sarađivao sa dr Kristin i Džonatanom Sejdmanom sa Univerziteta Harvard. Tim sada istražuje načine da iskoristi svoje nalaze za bolje razumevanje osnovnih mehanizama srčanih bolesti kod pacijenata sa lupusom i za poboljšanje dijagnostike i lečenja ove složene i izazovne bolesti.
„Ono što je zaista kul u ovoj studiji je to što smo koristeći našu ekspertizu u inženjeringu i matičnim ćelijama da bismo razvili modele ljudskog srca, uspeli da zauzmemo inovativan pristup rešavanju dugotrajnih pitanja u vezi sa srčanim oboljenjima kod pacijenata sa lupusom“, rekao je prvi autor studije Šeron Flajšer, postdoktor u Vunjak-Novakovićevoj laboratoriji. „Novi okvir koji smo uspostavili u ovoj studiji za istraživanje interakcija autoantitela sa ljudskim organima otvara neuporedive mogućnosti za razumevanje oštećenja organa, ne samo u lupusu već iu čitavom spektru autoimunih bolesti.“
„Bilo je divno biti deo takvog kolaborativnog tima koji uključuje inženjere, lekare i biologe koji zajedno rade na istraživanju izazovnog kliničkog problema“, rekao je Trevor Neš, jedan od prvih autora studije.
