Epigenetski aktivni lekovi omogućavaju ćeliji da čita delove genoma koji su prethodno bili blokirani i nedostupni. Ovo dovodi do formiranja novih transkripata mRNK i novih proteina, kao što su naučnici iz Nemačkog centra za istraživanje raka i Univerzitetske bolnice Tibingen sada opisali u istraživanju objavljenom u časopisu Komunikacije u prirodi. Ovi „epitopi izazvani terapijom“ mogu pomoći imunološkom sistemu da prepozna ćelije raka.
Imunoterapija je sastavni deo spektra lečenja mnogih vrsta raka. Međutim, nemaju svi pacijenti koristi od njih. Jedan od razloga neuspeha ovog oblika lečenja može biti to što imuni sistem pacijenta ne prepoznaje ćelije raka kao takve. Osnovni preduslov za uspeh ovih terapija je da ćelije raka nose proteinske strukture, poznate kao antigeni, na svojoj površini po kojima ih T ćelije imunog sistema mogu razlikovati od zdravih ćelija tela.
Takvi antigeni mogu biti proteini povezani sa rakom („antigeni povezani sa tumorom“) ili proteini modifikovani mutacijama. Međutim, oni mogu biti i potpuno novi genski proizvodi koji nastaju u tumorskim ćelijama jer se čitaju potpuno nove oblasti gena.
Naučnici predvođeni Christophom Plassom, DKFZ, i Juliane Valz, Univerzitetska i Univerzitetska bolnica Tibingen, sada su došli do ideje da ćelije raka učine još vidljivijim za imunološki sistem: opremaju ćelije potpuno novim antigenima – uz pomoć epigenetski aktivni lekovi protiv raka.
Ovi lekovi su propisani za mnoge vrste raka. Oni deluju na takozvane epigenetske oznake na DNK ili na proteine za pakovanje DNK, histone. Epigenetske oznake određuju da li ćelija može ili ne može da prevede određene delove svog genoma u iRNK.
Ovi agensi uključuju lekove za demetilaciju kao što su Decitabin ili inhibitori HDAC. Oni izazivaju čitanje prethodno blokiranih, nepristupačnih regiona genoma, stvarajući tako nove transkripte mRNK u ćeliji.
Tretman ćelijske linije raka pluća u posudi za kulturu decitabinom i inhibitorima HDAC zapravo je indukovao nekoliko hiljada novih transkripata, otkrio je Plasov tim putem RNK analize. Većina ovih novih transkripata potiče od endogenih retrovirusa.
Ove sekvence, koje čine do 8% ljudskog genoma, smatraju se ostacima retrovirusnih infekcija od davnina. Obično je njihova transkripcija blokirana epigenetskim mehanizmima. Efekat neoepitopa izazvanih Decitabinom i inhibitorima HDAC je mnogo jači u ćelijama raka nego u zdravim ćelijama. Stručnjaci veruju da je razlog za ovu razliku visoka stopa proliferacije ćelija raka.
Sada je uzbudljivo pitanje bilo da li ovi „transkripti izazvani terapijom“ zapravo kodiraju imunogene proteinske segmente, takozvane peptide. Tim, predvođen Juliane Valz, testirao je ovo koristeći masenu spektrometriju. Istraživači su tako mogli da identifikuju 45 „neoepitopa“ koji su bili predstavljeni na površini ćelija raka nakon tretmana. Istraživači su uspeli da postignu uporedive rezultate sa velikim spektrom različitih ćelijskih linija raka. Neoepitopi izazvani terapijom mogu se koristiti za aktiviranje citotoksičnih T ćelija u posudi za kulturu.
Decitabin se široko koristi za lečenje akutne mijeloične leukemije (AML). Istraživači su takođe otkrili neoepitope izazvane terapijom u krvi pacijenata sa AML-om koji su primali terapiju Decitabinom – važan pokazatelj da ovaj fenomen nije artefakt iz posude za kulturu.
„Indukcija neoantigena epigenetskim agensima mogla bi biti novi način upotrebe kombinacija lekova za povećanje efikasnosti imunoterapije protiv raka. Uz dalje studije želimo da saznamo da li je moguće razviti ciljane imunoterapije protiv ovih neoantigena“, kaže vođa studije.
