Zamislite da dobijete lečenje za savršeno zdravo mlado srce koje bi mu omogućilo da se oporavi od inače razorne povrede decenijama kasnije.
Ako mislite da se ova perspektiva čini nategnutom, niste sami. Do nedavno, profesor Eldad Tzahor, čija laboratorija na Vajcman institutu za nauku proučava regeneraciju srčanog tkiva, takođe je to smatrao naučnom fantastikom. Na kraju krajeva, kardiovaskularne bolesti, koje su vodeći uzrok smrti čovečanstva, generalno se ne doživljavaju kao nešto na šta se može pripremiti preventivnim lečenjem.
Ali Tzahor i istraživači u njegovoj laboratoriji sada su aktivirali ćelijski mehanizam u zdravim mišjim srcima koji ove miševe čini otpornim na buduće srčane udare – čak i kada se dogode mesecima kasnije.
Procedura je daleko od toga da bude primenljiva na ljude, naglašavaju istraživači. Ali njihovi nalazi, objavljeni danas u Nature Cardiovascular Research, preoblikuju naše razumevanje regenerativnih sposobnosti srca – i možda drugih organa – i kako bi se one mogle poboljšati preventivnom medicinskom intervencijom.
„To je dokaz koncepta“, kaže Tzahor, „i ukazuje na nove puteve istraživanja koja ispituju davanje lečenja srca ne samo nakon što se oštećenje dogodi, već iz preventivne pozicije koja povećava kapacitet za oporavak od povrede čak i pre oštećenja. javlja.“
Studija, koju je vodio dr Avraham Shakked u Tzahorovoj laboratoriji u Vajcmanovom odeljenju za biologiju molekularne ćelije, fokusirala se na genetski modifikovane miševe čiji kardiomiociti – ćelije koje čine tkivo srčanog mišića – prekomerno eksprimiraju gen koji pokreće deobu ćelija kod miševa i drugih sisara, uključujući ljude. U prethodnim studijama naučnici u Tzahorovoj laboratoriji su otkrili da gen, ERBB2, izaziva deobu ćelija u kardiomiocitima – izuzetna pojava jer otprilike u vreme rođenja ove ćelije gube sposobnost da se razmnožavaju.
„Tokom fetalnog razvoja, našim ćelijama se dodeljuju različite uloge — nervi, rožnjača, srčani mišić itd. — kroz proces koji se zove diferencijacija“, kaže Shakked. „Odlikuje se spektrom: na jednom kraju su matične ćelije, koje su nediferencirane, ali sposobne da dele i proizvode različite tipove ćelija. Na drugom kraju su visoko specijalizovane ćelije poput kardiomiocita, koje više nisu u stanju da se dele nakon što postanu diferencirane. Oni su veoma efikasni u svojoj funkciji, ali tkivo koje čine ne regeneriše se prirodno.“
Ovo je jedan od razloga što su srčane epizode tako razorne. Srčani udar ubija ogroman broj kardiomiocita koje telo ne može da regeneriše. Stoga, čak i pojedinci koji prežive napad često ostaju sa smanjenim srčanim radom.
Kada je, u prethodnim studijama, Tzahorov tim uspeo da pokrene podelu kardiomiocita – kratkim uključivanjem ERBB2 u ovim ćelijama – ukupna funkcija srca se zapravo privremeno smanjila, umesto da se odmah poboljšala. To se dogodilo zato što su kardiomiociti koji eksprimiraju ERBB2 podvrgnuti dediferencijaciji, što znači da su se vratili u manje specijalizovano stanje, bliže onom fetalnog srca. Ovo je zauzvrat ograničilo njihovu sposobnost kontrakcije, što je potrebno za pravilno funkcionisanje srca.
Ali kada je prekomerna ekspresija prestala, kardiomiociti su bili podvrgnuti ponovnoj diferencijaciji – to jest, ponovo su postali visoko specijalizovani – i srčane performanse su se poboljšale.
U novoj studiji, naučnici su pokušali da shvate šta se dešava sa srcima „podmlađenim“ ERBB2 i kako su se, tačno, ponovo diferencirali i vratili u normalnu funkciju nakon što je gen isključen. Učinak takvih srca nije se mogao razlikovati od performansi kontrolne grupe, ali Shakked je primetio neke značajne razlike u ekspresiji gena između dve populacije. „Bilo je iznenađujuće i radoznalo“, priseća se on.
„Pretpostavili smo da se sve vraća u normalu nakon što se ERBB2 isključi u kardiomiocitima. Ipak, ovde smo videli drugačiji genetski obrazac – prekomernu ekspresiju u nekim genima i nedovoljnu ekspresiju u drugima – nakon aktivacije ERBB2. Drugim rečima, otkrili smo dugo- terminski efekti“.
Ovo otkriće navelo je Shakkeda i Tzahora da se zapitaju da li se ekspresija ERBB2 može kalibrisati za poboljšanje srčanih performansi. „To nas je navelo da pomislimo da ERBB2 nije samo prekidač koji sprečava diferencijaciju, već deo mehanizma koji može učiniti srce mlađim i otpornijim“, kaže Tzahor.
Da bi testirali ovu hipotezu, istraživači su obrnuli redosled svojih prethodnih eksperimenata sa ERBB2. Umesto da uključe ERBB2 kod povređenih miševa da bi se njihovi kardiomiociti podelili, oni su ga prvo uključili kod zdravih miševa na nekoliko nedelja, a zatim su ga ponovo isključili. Zatim su istraživači posmatrali kako se srca tih miševa nose sa povredom.
Rezultat: miševi koji su bili napravljeni da prekomerno eksprimiraju ERBB2 su se oporavili, ali drugi nisu. „Podaci su nam opalili vilice“, priseća se Cahor. „Pronašli smo srčani izvor mladosti u tim miševima, novi način da srce učinimo mlađim i jačim.“
Trenutno, istraživački tim ispituje brojne hipoteze o mehanizmima preko kojih bi kratka prekomerna ekspresija ERBB2 mogla pomoći miševima da prežive buduća oštećenja srca. Jedna od mogućnosti je da gen pokreće niz promena koje omogućavaju većem broju kardiomiocita da prežive nedostatak kiseonika koji je karakterističan za srčane udare i posebno je destruktivan za kardiomiocite.
Istraživači su takođe otkrili kako negativna povratna sprega pokreće rediferencijaciju u kardiomiocitima. „Telo se stara da dođe do diferencijacije jer, generalno, ne želi ćelije koje ne rade ništa osim što se dele, poput ćelija raka“, kaže Tzahor.
„Zato ERBB2, dok pomera kardiomiocite u suprotnom smeru od prirodne diferencijacije, istovremeno aktivira gene koji pokreću diferencijaciju. Postoje provere i ravnoteže. Da nije bilo ovog mehanizma, dediferencirane srčane ćelije ne bi mogle da ponovo diferencirati na funkcionalne kardiomiocite“, objašnjava Tzahor.
Tim je otkrio da se miš čiji je ERBB2 bio privremeno aktiviran kada je imao tri meseca oporavio od teške povrede srca koja se dogodila pet meseci kasnije. „Ako ovo prevedemo na ljudske godine, to je uporedivo sa lečenjem kod 18-godišnjaka koji omogućava toj osobi da preživi srčani udar sa 50 godina“, kaže Tzahor.
Međutim, ova vrsta tretmana trenutno nije ni približno primenljiva na ljudska bića. „Smanjujemo funkciju kardiomiocita kako bismo im omogućili da budu obnovljeni u budućnosti“, objašnjava Tzahor. „Iz kliničke perspektive, ovo je ekstremna i drastična intervencija. Ipak, barem u principu, naše istraživanje bi moglo dovesti do načina lečenja ljudi koji imaju visok rizik od srčanog udara, pre nego što se ovi napadi uopšte dogode.“
