Uprkos napretku u lečenju visokog holesterola, bolesti srca ostaju vodeći uzrok smrti u SAD. Naučnici na Medicinskom koledžu u Viskonsinu (MCV) istražuju ulogu oblika holesterola koji se zove lipoprotein veoma niske gustine – i njihovi nalazi mogu dovesti do novih mogućnosti lečenja u budućnosti.
Istraživački tim predvodi Ze Zheng, MBBS, Ph.D., MCV docent medicine (endokrinologija i molekularna medicina), ko-lider Programa za aterosklerozu, trombozu i vaskularnu biologiju MCV Kardiovaskularnog centra; i saradnik istraživač na Institutu za istraživanje krvi Versiti. Nalazi tima su nedavno objavljeni u časopisu Science, gde je dr Dženg bio vodeđi autor rada.
Fransoa Pouletije de la Sal uspešno je izolovao holesterol po prvi put iz kamena u žuči 1769. godine kada su njegovi vršnjaci verovali da krv sadrži samo jedan protein, a ne masti. Naučnici su naporno radili da definišu njegovu molekularnu formulu i oblik, i bolje razumeju njegovu vezu sa akumulacijom plaka u krvnim sudovima i razvojem srčanih bolesti. Prvi statin je odobrila Uprava za hranu i lekove (FDA) 1987. godine za lečenje pacijenata sa visokim holesterolom i smanjenje rizika od srčanog i moždanog udara. U 2015. godini, FDA je odobrila novu vrstu leka, poznata kao inhibitori proprotein konvertaze subtilizin-keksin tipa 9, da bi kardiolozima dala još jedno sredstvo za pacijente čiji je nivo holesterola i dalje previsok nakon tretmana samo statinima.
Ipak, srčane bolesti su i dalje vodeći uzrok smrti u SAD prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti, a moždani udar i dalje predstavlja veliki problem kao peti vodeći uzrok smrti. Jedno kliničko ispitivanje koje je pratilo pacijente koji su uzimali inhibitore proprotein konvertaze subtilizin-keksin tipa 9 pokazalo je korist, dok je takođe otkrilo priliku za poboljšanje pošto se apsolutno smanjenje rizika smatra skromnim od 1,5%.
„Jasno je da se dešava više od onoga što statini i ovi noviji inhibitori mogu da kontrolišu“, kaže dr Dženg. „Potrebno je više terapija, a da bismo ih dobili, moramo znati više o drugim izvorima rizika od srčanih bolesti, posebno srčanih i moždanih udara.“
Nekoliko oblika holesterola cirkuliše u našem krvotoku. Tip koji se obično naziva „loš holesterol“ nosi protein koji se zove apolipoprotein B (apoB) koji formira dobro strukturirane čestice sa lipidima i proteinima. Ove čestice služe kao stabilna sredstva za transport lipida kao što je holesterol u krvotok. Ove čestice bogate lipidima uglavnom uključuju lipoproteine veoma niske gustine (VLDL) i lipoproteine niske gustine (LDL). Sadašnji lekovi za snižavanje holesterola smanjuju nivo LDL. Iako značajni dokazi pokazuju da je LDL važno kontrolisati, on nije jedini faktor rizika za srčana oboljenja. U stvari, ostali lipoproteini u istoj grupi kao LDL nisu mnogo smanjeni dostupnim tretmanima. Dr Dženg i tim istražuju kako da smanje nivoe drugih članova ove porodice lipoproteina, posebno VLDL.
„Sa svojim iskustvom u metabolizmu lipida, otkrio sam da sam dosledno proveravao nivoe lipida čak i tokom studija u vezi sa lizom krvnih ugrušaka i kako oštećenje sposobnosti tela da uklanja krvne ugruške utiče na rizik od začepljenja krvnih sudova“, dodaje dr Dženg. „Prirodno sam bio radoznao oko toga i primetio sam da protein koji sam proučavao može da utiče na količinu holesterola u cirkulaciji.
U prethodnim istraživanjima, dr Dženg je pomogao u definisanju novog ćelijskog izvora ovog proteina, aktivatora plazminogena tkivnog tipa (tPA) i njegove uloge u razbijanju krvnih ugrušaka i sprečavanju blokada krvnih sudova. Da bi razumeo njegov potencijalni uticaj na nivo holesterola, njen tim je koristio tehniku za uređivanje gena kako bi sprečio ćelije jetre da proizvode tPA kod miševa sklonih formiranju plaka u krvnim sudovima. Naučnici su otkrili da su miševi razvili povećan lipoprotein-holesterol u ovom eksperimentu, a zatim potvrdili nalaze u naknadnim studijama koristeći ćelije ljudske jetre i vrstu ćelije jetre pacova za koju se zna da proizvodi VLDL na način sličan ćelijama ljudske jetre. Sa ovim i drugim eksperimentalnim rezultatima objavljenim u časopisu Science u septembru 2023. godine, dr Dženg i njen tim su pokazali novu, važnu ulogu da tPA jetre utiče na nivo holesterola u krvi, istovremeno naglašavajući značajnu vezu između jetre, srca i krvnih sudova.
„Nakon definisanja ove nove uloge tPA, skrenuli smo pažnju na pitanje kako menja nivo holesterola u krvi“, primećuje Ven Dai, MD, naučnik na Institutu za istraživanje krvi Versiti.
Jetra doprinosi većini „loših“ apoB-lipoproteina stvaranjem VLDL. Tim se fokusirao na to da li i kako tPA utiče na proces sklapanja VLDL u jetri. Mikrosomalni protein za prenos triglicerida (MTP) je neophodan za sastavljanje VLDL zbog njegove uloge da nosi lipide do apoB. Naučnici su utvrdili da se tPA vezuje za apoB protein na istom mestu kao i MTP. Što je više tPA prisutno, to ima manje mogućnosti da se MTP poveže sa apoB i katalizuje stvaranje novih VLDL. Ako je MTP kvoterbek koji pokušava da doda loptu za holesterol otvorenom apoB primaču, onda je tPA korner koji prekida igru.
„Na osnovu našeg prethodnog istraživanja, znali smo da je takođe od ključne važnosti da se pogleda primarni inhibitor tPA“, kaže dr Dženg.
Poznato je da inhibitor aktivatora plazminogena-1 (PAI-1) blokira aktivnost tPA. Naučnici su takođe otkrili korelaciju između nivoa PAI-1 u krvi i razvoja bolesti usled formiranja plaka i začepljenja krvnih sudova. Tim je otkrio da viši nivoi PAI-1 smanjuju sposobnost tPA da se veže sa apoB proteinima, čineći tPA manje efikasnim u nadmetanju sa MTP-om kako bi se sprečila proizvodnja VLDL. Vraćajući se na biološku rešetku, PAI-1 bi mogao biti prijemnik mamaca koji odvlači pažnju tPA sve dok se MTP ne poveže sa apoB za veliku dobit. Tim je proučavao ovu interakciju kod ljudi sa prirodnom mutacijom u genu koji nosi kod za PAI-1. Istraživači su otkrili da su ove osobe, kako je predviđeno, imale više nivoe tPA i niže nivoe LDL i VLDL od pojedinaca iz iste zajednice koji nisu imali istu mutaciju.
„Istražujemo terapijske strategije zasnovane na ovim nalazima u vezi sa tPA, MTP i PAI-1“, napominje dr Dženg. „Mislim da bismo mogli da smanjimo preostali kardiovaskularni rizik koji je opstao čak i kada je lečenje napredovalo.“
