Naučnici sa Univerziteta Nagoja u Japanu napravili su značajan napredak u lečenju poremećaja lipida. Oni su razvili novo jedinjenje, ZTA-261, koje se selektivno vezuje za receptor beta hormona štitne žlezde (THRβ).
THRβ igra važnu ulogu u regulaciji metabolizma lipida, što utiče na nivo lipida u krvi. Miševi kojima je davan lek pokazali su smanjene nivoe lipida u jetri i krvi, sa manje neželjenih efekata na jetru, srce i kosti u poređenju sa postojećim jedinjenjima.
Ovi nalazi, objavljeni u časopisu Komunikaciona medicina, sugerišu da je ZTA-261 efikasan tretman za poremećaje lipida kao što je dislipidemija.
Otprilike jedna od 10 osoba je klasifikovana kao gojazna ili gojazna, često zbog abnormalnosti u metabolizmu lipida. Abnormalni nivoi lipida u krvi, poznati kao dislipidemija, dovode do povećanog rizika od bolova u grudima, srčanog udara i moždanog udara.
Raste interesovanje za razvoj tretmana za dislipidemiju koji koriste svojstva tiroidnih hormona. Tiroidni hormoni povećavaju ukupni metabolizam vezivanjem za dva tipa receptora: alfa (THRα) i beta (THRβ). Mozak, srce i mišić sadrže α-podtip, dok jetra i hipofiza prvenstveno izražavaju β-podtip.
Tretmani koji se oslanjaju na aktivaciju THR suočavaju se sa izazovima zbog neželjenih efekata tiroidnih hormona. Iako THRα reguliše kardiovaskularne funkcije, višak nivoa hormona štitne žlezde dovodi do štetnih efekata u obližnjim organima kao što su povećanje srca i gubitak mišića i kostiju. S druge strane, aktivacija THRβ utiče na metabolizam lipida bez ovih teških neželjenih efekata.
Kao rezultat toga, THRβ je postao poželjna meta za lečenje metaboličkih poremećaja kao što je dislipidemija. Međutim, uobičajeni tretmani, kao što je prirodni tiroidni hormon T 3 , ne pokazuju skoro nikakvu selektivnost između α i β receptora, što otežava izbegavanje ozbiljnih neželjenih efekata izazvanih vezivanjem za THRα.
Da bi rešio ovaj problem, istraživački tim, uključujući Masakazu Namboa, Taeko Ohkava, Aiato Sato, Cathleen Crudden i Takashi Ioshimura sa VPI-ITbM Univerziteta u Nagoji, razvio je ZTA-261, derivat hormona štitne žlezde sa sličnom strukturom. Da bi testirali njegovu efikasnost, uporedili su ga sa GC-1, drugim derivatom tiroidnog hormona, i prirodnim hormonom štitne žlezde T 3 u modelu miša.
Otkrili su da ZTA-261 ima skoro 100 puta veću selektivnost za THRβ nego THRα. Za poređenje, GC-1 je pokazao samo 20-struku razliku u afinitetu, pokazujući superiornu selektivnost ZTA-261. Ovo je potvrđeno značajnim povećanjem težine srca i indikatora oštećenja kostiju kod miševa tretiranih sa T 3, ali ne i kod onih koji su tretirani ZTA-261.
„Naši nalazi sugerišu da je ZTA-261 mnogo manje toksičan od T3 i čak manje toksičan od GC-1, koji je poznat kao THRβ-selektivno jedinjenje“, rekao je Ohkava. „Smatram da je neverovatno da razlika u THR beta-selektivnosti između ZTA-261 i GC-1—100 puta selektivnost naspram 20 puta selektivnost—zaista ima ovoliki uticaj na toksičnost za srce i kosti.“
Kako su mnogi lekovi ukinuti u pretkliničkim ispitivanjima zbog njihove toksičnosti u jetri, istraživači su proverili potencijalnu toksičnost za jetru merenjem nivoa alanin aminotransferaze (ALT) u krvi.
Njihovi nalazi su potvrdili bezbednost leka, ne nalazeći značajne razlike u nivoima ALT između miševa lečenih ZTA-261 i onih tretiranih fiziološkim rastvorom. Iako su ovi rezultati obećavajući, biće potrebno više studija, uključujući ispitivanja na ljudima, pre razmatranja ZTA-261 za kliničku upotrebu. Međutim, ovo otkriće predstavlja značajan korak napred u razvoju sigurnijih tretmana za poremećaje lipida.
„ZTA-261 ima izuzetno visok afinitet i selektivnost za THRβ među derivatima tiroidnih hormona koji su do sada razvijeni“, objasnio je Nambo. „U procesu sinteze različitih derivata, otkrili smo da je precizan molekularni dizajn ključan i za selektivnost i za afinitet. Verujemo da će ova studija pružiti nove i važne uvide u otkrivanje lekova.“
