Kako lekovi mogu da ciljaju debelo ‘ožiljno tkivo’ raka pankreasa

Kako lekovi mogu da ciljaju debelo ‘ožiljno tkivo’ raka pankreasa

Rak pankreasa je jedan od najsmrtonosnijih karcinoma – samo oko jedan od osam pacijenata preživi pet godina nakon dijagnoze. Ova sumorna statistika delom je posledica debelog, skoro neprobojnog zida fibroze, ili ožiljnog tkiva, koji okružuje većinu tumora pankreasa i otežava lekovima pristup i uništavanje ćelija raka.

Sada su istraživači sa Instituta Salk otkrili kako klasa lekova protiv raka zvanih HDAC inhibitori može pomoći u lečenju raka pankreasa modulacijom aktivacije fibroblasta – ćelija koje čine taj zid ožiljnog tkiva.

„Ispostavilo se da ovi lekovi pogađaju i sam tumor kao i fibrozno tkivo oko njega. Ovo bi mogao biti veoma efikasan način za lečenje karcinoma pankreasa, do kojih je obično bilo veoma teško doći“, kaže stariji autor profesor Ronald Evans, direktor Salkove laboratorije za ekspresiju gena i Katedre za molekularnu i razvojnu biologiju March of Dimes.

Kao odgovor na novi tumor pankreasa, pankreas tipično aktivira fibroblaste – vezivne ćelije koje podržavaju strukturu većine organa. Kada se prebace iz stanja mirovanja u aktivno stanje, fibroblasti grade debeli sloj ožiljnog tkiva oko raka. Dok ovaj normalni zaštitni mehanizam može pomoći da se ogradi kancer i spreči njegovo širenje, fibroblasti takođe proizvode signalne molekule koje sam tumor koristi za rast.

„U kontekstu većine karcinoma pankreasa, fibroblasti se ponašaju i kao dobri i kao loši igrači“, kaže Majkl Dauns, viši naučnik i ko-korespondent u radu. „To je mač sa dve oštrice.

U novom istraživanju, tim je ispitao efekat na fibroblaste eksperimentalne klase lekova protiv raka poznatih kao inhibitori histon deacetilaze (HDAC). HDAC menjaju trodimenzionalnu strukturu DNK unutar ćelija, čineći nekim delovima DNK lakšim ili težim za pristup i čitanje drugih molekula.

Ciljanje HDAC-a stoga može sprečiti ćelije da naprave velike promene u svom ponašanju, kao što je nekontrolisani rast ćelija raka. Ali kako lekovi deluju na sve tipove ćelija nije dobro shvaćeno.

U eksperimentima na izolovanim ćelijama, istraživači su otkrili da inhibitori HDAC sprečavaju da se fibroblasti aktiviraju i podrže tumor.

„Korišćenje HDAC inhibitora je zapravo učinilo dve stvari – oba je odbila signale rasta od fibroblasta do ćelija raka i smanjila stvarnu aktivaciju i akumulaciju fibroblasta“, kaže Gaoiang Liang, prvi autor i naučni saradnik u Evansovoj laboratoriji.

Kod miševa, istraživači su otkrili da je jedan eksperimentalni inhibitor HDAC, entinostat, smanjio aktivaciju fibroblasta oko tumora pankreasa i usporio rast tumora. Kada su istraživači analizirali podatke ljudi sa rakom pankreasa, otkrili su nešto slično: što su viši nivoi HDAC1 u fibrotičnom tkivu oko tumora pacijenta, to je njihov ishod gori.

„Ovo je u skladu sa onim što smo videli u ćelijama i kod miševa“, kaže Dauns. „Ako imate više HDAC aktivnosti u fibroblastima, imate lošiji ishod. S druge strane, ako inhibirate HDAC, imate bolji ishod.“

Pošto HDAC inhibitori deluju tako što sprečavaju ćelije da aktiviraju određene genetske programe, istraživači su želeli da znaju koji delovi DNK na koje utiču lekovi su najrelevantniji za aktivaciju fibroblasta. Identifikovali su nekoliko gena koje inhibitori HDAC sprečavaju da se eksprimiraju – što sugeriše da bi novi lekovi mogli da ciljaju te gene kako bi sprečili da se fibroblasti aktiviraju i promovišu rast raka i fibrozu.

„U prošlosti je bilo nekih pitanja o tome da li je ciljanje fibroblasta dobra ili loša stvar kod karcinoma pankreasa, jer su ljudi pokazali da ako se potpuno rešite fibroblasta to zapravo čini rak agresivnijim“, kaže Annette Atkins, koautor studije i viši naučnik u Evansovoj laboratoriji. „Ali ono što naši rezultati sugerišu je da ih se ne moramo otarasiti; samo je ograničavanje njihove aktivacije korisno.“

Potrebno je više rada da bi se utvrdilo kako najbolje isporučiti inhibitore HDAC u gusto fibrotično tkivo oko tumora pankreasa, kao i kako bi se oni najefikasnije kombinovali sa drugim tretmanima raka.