Jedna infuzija terapije za uređivanje gena zasnovane na CRISPR-u značajno je smanjila holesterol lipoproteina niske gustine (LDL, „loš holesterol“) kod ljudi koji nose jedan gen za nasledno stanje koje dovodi do veoma visokog nivoa LDL holesterola i visokog rizika srčanog udara u ranom uzrastu, prema najnovijim naučnim podacima predstavljenim danas na naučnim sesijama Američkog udruženja za srce 2023. Sastanak, održan od 11. do 13. novembra u Filadelfiji, predstavlja vrhunsku globalnu razmenu najnovijih naučnih dostignuća, istraživanja i ažuriranja kliničke prakse zasnovane na dokazima u kardiovaskularnoj nauci.
„Umesto dnevnih pilula ili povremenih injekcija tokom decenija za snižavanje lošeg holesterola, ova studija otkriva potencijal za novu opciju lečenja — terapiju u jednom kursu koja može dovesti do dubokog snižavanja LDL-C decenijama“, rekao je viši autor studije Endru M. Bellinger, MD, Ph.D., glavni naučni službenik u Verve Therapeutics u Bostonu.
Istraživački tretman, VERVE-101, koristi tehnologiju za uređivanje DNK da bi trajno isključio gen PCSK9 u jetri. PCSK9 je gen koji igra ključnu ulogu u kontroli LDL-C u krvi kroz regulaciju LDL receptora. Studija predstavljena 12. novembra je prvo ispitivanje VERVE-101 na ljudima.
Ranije ove godine, rezultati jednogodišnje studije na životinjama objavljeni su u časopisu Circulation. U toj studiji na životinjama, VERVE-101 je smanjio nivoe PSCK9 za 67%–83% i lošeg holesterola za 49%–69%, u zavisnosti od doze. Nakon jedne doze, smanjenja su sada trajala 2,5 godine, podržavajući ideju da VERVE-101 potencijalno može biti efikasan dugoročni ili trajni tretman za visok LDL-C.
Tekuća, prva studija na ljudima uključivala je sedam muškaraca i dve žene na Novom Zelandu ili u Ujedinjenom Kraljevstvu: prosečna starost od 54 godine; osam odraslih belaca; i jedna odrasla osoba Azijata. Svakom učesniku je dijagnostikovana heterozigotna porodična hiperholesterolemija – što znači da su nasledili jedan gen za poremećaj od jednog roditelja – i imali su izuzetno visoke nivoe lošeg holesterola (prosečna mera od 201 mg/dL) uprkos tome što su uzimali lekove za snižavanje LDL holesterola koji su maksimalno tolerisani.
„Ovi brojevi su u skladu sa činjenicom da je, uprkos dostupnim tretmanima, samo oko 3% pacijenata koji žive sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom na globalnom nivou postiglo ciljne ciljeve lečenja“, rekao je Bellinger.
Većina učesnika studije je imala već postojeću tešku bolest koronarnih arterija i već su doživeli srčani udar, ili su bili podvrgnuti operaciji koronarne bajpasa ili stentiranju kako bi se omogućio adekvatan protok krvi u srčani mišić. Niko nije uzimao inhibitore PCSK9 dok je bio uključen u studiju.
Svaki učesnik je primio jednu intravensku infuziju VERVE-101, pri čemu je prva kohorta (n=3) primila nisku dozu od 0,1 mg/kg, a druge kohorte su primale sve veće doze, nakon konsultacija sa nezavisnim odborom za praćenje bezbednosti. Najveća primljena doza bila je 0,6 mg/kg.
Studija je otkrila da su najviše dve doze VERVE-101:
„Bili smo oduševljeni kada smo videli da je prethodno testiranje VERVE-101 koje smo uradili na životinjskim modelima verno prevedeno na ove nalaze kod ljudi“, rekao je Bellinger.
Do danas, većina neželjenih događaja koji su se javili u studiji bili su blagi i nisu bili povezani sa lečenjem. Ozbiljni neželjeni kardiovaskularni događaji, posebno srčani zastoj, infarkt miokarda i aritmija, desili su se kod dva pacijenta koji su imali uznapredovalu bolest koronarne arterije. „Svi bezbednosni događaji su pregledani od strane nezavisnog odbora za praćenje bezbednosti podataka, koji je preporučio nastavak upisa u probno ispitivanje bez potrebe za izmenama protokola“, rekao je Bellinger.
Među ograničenjima studije je to što je ovo privremeni izveštaj sa nekoliko učesnika koji su svi primili tretman; stoga, nijedan učesnik koji je primao alternativni tretman ili nije bio dostupan za direktno poređenje. Rezultati u studiji mereni su smanjenjem LDL-C, a ne promenama u pojavi srčanih udara; međutim, smanjenje LDL-C je dobro poznata, validirana krajnja tačka među pacijentima sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom i bolešću koronarnih arterija.
Procenjuje se da jedna od oko 200 odraslih osoba ima genetsku mutaciju porodične hiperholesterolemije, koja pogađa oko 1,3 miliona odraslih i dece u SAD. Visok loš holesterol doprinosi nastanku aterosklerotskih plakova, što dovodi do mnogo većeg rizika od srčanih oboljenja od normalnog. Ako se ne leče, ljudi sa poremećajem imaju 20 puta veći rizik od razvoja srčanih bolesti, prema Američkom udruženju za srce. Druga vrsta porodične hiperholesterolemije, koja se naziva homozigotna porodična hiperholesterolemija, je kada neko nasledi gen za poremećaj od oba roditelja, a retka je i teža.
