Iako se bipolarni poremećaj i šizofrenija dijagnostikuju kao različita psihijatrijska stanja, oba su značajno nasledna sa molekularnim korenima koji su slabo shvaćeni. Neki ljudi kojima je dijagnostikovan jedan poremećaj imaju simptome i kliničke karakteristike koje su zajedničke sa drugim, podržavajući ideju da uslovi leže u spektru. I studije ljudske genetike sugerišu da spojevi između moždanih ćelija, poznati kao sinapse, igraju ključnu ulogu u oba stanja.
Novo istraživanje je duboko sagledalo ulogu sinapsi moždanih ćelija u ova dva stanja i pronašlo je molekularne dokaze koji sugerišu da poremećaji možda nisu toliko različiti kao što se mislilo. Naučnici iz Centra za psihijatrijska istraživanja Stenli na Institutu Broad MIT-a i Harvarda sarađivali su sa stručnjacima na Broad-ovoj proteomskoj platformi kako bi izmerili hiljade proteina prisutnih u sinapsama u mozgu ljudi sa šizofrenijom, onih sa bipolarnim poremećajem i onih koji nisu pod uticajem bolest.
Njihova analiza je otkrila promene u proteinima sinapse koje su bile izuzetno slične u ova dva stanja. Kod miševa sa mutiranim genom koji je povezan sa oba stanja, naučnici su otkrili da su srodni biohemijski putevi na sličan način izmenjeni. Opisan u Izveštajima o ćelijama, rad baca novo svetlo na ono što ide po zlu na molekularnom nivou u ovim uslovima i predstavlja izvor podataka za dalje istraživanje njihovih zajedničkih korena.
„Mnogi dokazi ukazuju na ulogu sinapse u ovim uslovima“, rekao je ko-autor studije Borislav Dejanović, naučnik u Stenli centru, koji je sada direktor Vigil Neuroscience. „Sa rafiniranim eksperimentalnim metodama i mogućnostima proteomike, srećni smo što možemo da ispitamo ovu vezu u razmeri i rezoluciji bez presedana.
„Naši nalazi podržavaju cilj Stenli centra da bolje razumeju patogene mehanizme koji leže u osnovi bipolarnog poremećaja i šizofrenije“, rekao je ko-stari autor i član glavnog instituta Broad Morgan Sheng, koji je takođe kodirektor Stenli centra, profesor neuronauke u Odeljenje MIT-a za mozak i kognitivne nauke, i filijala Picover instituta za učenje i pamćenje. „Sledeći koraci su da se ispitaju ovi putevi u normalnoj funkciji mozga i da se istraži kako oni mogu poći po zlu u psihijatrijskim uslovima.
Izolovanje i prečišćavanje sinapsi iz uzoraka moždanog tkiva nije lak zadatak, ali je to ono što je tim morao da uradi da bi analizirao proteine strukture – njene radne delove – u velikoj meri. Oni su u laboratoriji sproveli radno intenzivan protokol koji su Šeng i Dejanović pomogli da se razviju i usavrše tokom proteklih mnogo godina.
U trenutnoj studiji, istraživači su prečistili sinapse iz postmortem tkiva iz oblasti mozga poznatog kao dorsolateralni prefrontalni korteks, od 35 osoba kojima je dijagnostikovana šizofrenija, 35 osoba sa bipolarnim poremećajem i 35 osoba bez uticaja. Saradnici na platformi Proteomics analizirali su prečišćene sinapse masovnom spektrometrijom, mereći obilje hiljada proteina i fragmenata proteina na nepristrasan način.
„U mogućnosti smo da dođemo do ovih otkrića jer možemo da dobijemo tako duboku, osetljivu i kvantitativnu pokrivenost sinaptičkog proteoma, zahvaljujući članovima našeg tima u Broad’s Proteomics Platformu“, rekla je Dejanović.
U uzorcima ljudi sa svakim poremećajem, tim je primetio promene u nivoima stotina proteina u poređenju sa kontrolnim pojedincima. Zapanjujuće je da je više od 200 ovih proteina bilo obogaćeno ili iscrpljeno na sličan način u oba stanja. Naučnici su bili iznenađeni koliko su uporedivi obrasci promena proteina između poremećaja.
Tim je zatim ispitao da li su izmenjeni proteini povezani u poznate mreže ili biohemijske puteve unutar ćelije, kroz kompjuterske analize koje je vodio prvi autor studije Sameer Arial.
„Analiza proteinskih mreža pomaže nam da razumemo kako se klasteri proteina menjaju u sinapsama bolesti, otkrivajući molekularne veze koje se ne mogu lako uočiti posmatranjem samo pojedinačnih nivoa proteina“, rekao je Arijal, postdoktorski istraživač u laboratoriji Sheng.
Neki od pojačano regulisanih proteina bili su povezani sa autofagijom (proces recikliranja proteina ćelije) i putevima koji prenose molekule iz jednog dela ćelije u drugi. Proteini sa smanjenom regulacijom bili su povezani sa sinaptičkom, mitohondrijskom i ribozomalnom funkcijom, što sugeriše da bi se energetski metabolizam i proizvodnja proteina mogli obuzdati u ovim ćelijama.
Istraživači su takođe primetili slične promene puteva kod miševa sa nedostatkom Akap11, gena koji je kod ljudi faktor rizika i za šizofreniju i za bipolarni poremećaj, otkriće naučnika iz Centra Stenli i drugde 2022. godine. Sličnosti puteva u modelu miša pojačao rezultate u ljudskim uzorcima i potvrdio model kao koristan eksperimentalni sistem za proučavanje ovih uslova. „Ovo su sistemski poremećaji mozga, tako da su nam potrebni validni životinjski modeli poput Akap11 mutantnih miševa koji imaju potpuno netaknut nervni sistem“, objasnio je Šeng.
Naučnici iz Stenli centra trenutno ispituju miševe sa nedostatkom Akap11 da bi razjasnili uticaj ovih promena proteina, uključujući promene u molekularnoj trgovini u sinapsi. Rezultati ove nepristrasne analize će pomoći njima i drugim istraživačkim grupama da daju prioritet proteinima i putevima za dalje proučavanje.
Ova studija je ispitivala proteine iz više sinapsi agregiranih zajedno i sinapse samo iz jednog regiona mozga. Naučnici su rekli da bi budući rad na proučavanju proteina iz pojedinačnih sinapsa mogao da pruži pogled u još većoj rezoluciji. A analiza sinapsi iz drugih regiona mozga mogla bi otkriti molekularne promene specifične za region, što bi moglo pomoći u izgradnji boljeg razumevanja ovih poremećaja širom sistema.
