Mutacije u KRAS genu su glavni pokretač raka pankreasa. Dobijeni protein kontroliše višestruke signalne puteve uključene u rast i preživljavanje ćelija. Kod raka, gen je mutiran da bi bio trajno „uključen“, što dovodi ćelije da se prekomerno razmnožavaju i formiraju tumore.
Nedavno su razvijeni novi lekovi da inhibiraju KRAS i izgleda da su terapeutski obećavajući. Međutim, rak pankreasa je posebno sklon rezistenciji na lekove. Većina lekova deluje samo kratko vreme pre nego što rak pronađe put oko njih.
Prethodni eksperimenti su otkrili potencijalni razlog zašto: čini se da grupa gena uzvodno od KRAS-a, nazvana ERBB, postaje regulisana kao odgovor na inhibiciju KRAS-a. Drugim rečima, kada KRAS padne, ERBB raste i ponovo pokreće KRAS i druge srodne gene.
Da bi pokušali da pobede ovaj potencijalni izvor otpornosti na lekove, istraživači sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Kalifornije u San Dijegu testirali su novu kombinaciju KRAS i ERBB inhibitora lekova. Nalazi, objavljeni u Cancer Research, otkrivaju da je kombinacija lekova dramatično efikasnija i manje sklona rezistenciji od tretmana samo inhibitorom KRAS. Autori sada preporučuju da se kombinacija lekova testira u kliničkim ispitivanjima za pacijente sa rakom kod ljudi.
„KRAS inhibitori imaju potencijal da u potpunosti promene pejzaž lečenja karcinoma pankreasa“, rekao je ko-stariji autor dr Herve Tirijak, pomoćnik istraživača na Odeljenju za hirurgiju na Medicinskom fakultetu UC San Diego i Moores Cancer Center u Zdravlje UC San Diego. „Međutim, moramo da uradimo mnogo unapred testiranja da bismo optimizovali KRAS terapiju, ili bi klinička ispitivanja mogla dobiti mnogo negativnih podataka.“
Studija je bila prva koja je potvrdila da ljudske ćelije pankreasa tretirane KRAS inhibitorom MRTKS1133 (Mirati Therapeutics) zaista razvijaju otpornost na lekove i povećavaju ekspresiju ERBB-a. Ali ovaj otpor bi se mogao prevazići kombinovanjem leka sa pan-ERBB inhibitorom Afatinibom koji je odobrila FDA.
Kombinacija MRTKS1133 i afatiniba takođe je smanjila broj preživelih ćelija raka više nego sam MRTKS1133. Ovo uparivanje je bilo efikasnije od kombinovanja MRTKS1133 sa EGFR inhibitorima ili lekovima koji ciljaju različite molekule nizvodno od KRAS-a.
Ćelije raka pankreasa bile su toliko „izuzetno ranjive“ na MRTKS1133 i Afatinib da su lekovi pokazali sinergističku interakciju, što znači da su koristi od zajedničkog korišćenja dva leka bile čak veće od zbira pojedinačnih efekata svakog od njih. Drugim rečima, uparivanje lekova bilo je veće od zbira njegovih delova.
Istraživači su takođe testirali lekove na živom mišjem modelu raka pankreasa i otkrili da su miševi lečeni sa oba leka preživeli znatno duže od onih koji su lečeni bilo kojim od ovih lekova. Upotreba ljudskih i mišjih modela raka pankreasa, 2D ćelijskih kultura i 3D organoida i merenja in vitro i in vivo je glavna prednost studije.
„Sinergija između MRTKS1133 i Afatiniba je bila izvanredna i mi snažno ohrabrujemo kliničko testiranje ove kombinacije lekova za pacijente sa karcinomom pankreasa“, rekao je ko-stariji autor Andrev Lovi, MD, profesor na Odeljenju za hirurgiju i šef odeljenja za Hirurška onkologija na Medicinskom fakultetu UC San Diego i klinički direktor za hirurgiju raka u Moores Cancer Center.
