Kako se rak širi ili metastazira veliko je pitanje za istraživače raka i pacijente. Istraživači sa klinike Mejo koji proučavaju rak pankreasa – treći najsmrtonosniji oblik raka u SAD – nedavno su došli do otkrića koje unapređuje znanje o tome kako se metastaze razvijaju. Identifikovali su protein za signalizaciju ćelija koji pokreće rast ćelija raka pankreasa koji bi mogao biti potencijalna terapijska meta.
„Naš krajnji cilj je da pronađemo okidače za metastaze i zaustavimo ih. Kombinujte to sa tretmanima za smanjenje rasta tumora i nadamo se da možemo poboljšati ishode pacijenata“, kaže dr Gina Razidlo, viši autor rada objavljenog u Cell Reports.
Tumori rastu u okruženjima siromašnim hranljivim materijama, tako da ćelije raka moraju da preokrenu ćelijski metabolizam da bi zadovoljile svoje energetske potrebe. Jedan od načina na koji ćelije raka otimaju metaboličke puteve je kroz lizozome, koji funkcionišu kao želudac ćelije i ispunjeni su digestivnim enzimima. Lizozomi razgrađuju proteine, lipide i hranljive materije koje potiču ćelije za rast. Prethodna istraživanja su pokazala da je pojačana aktivnost lizozoma obeležje različitih oblika raka.
Ovo saznanje navelo je dr Razidloa i glavnog autora dr Omara Gutijereza Ruiza da pažljivo pogledaju karakteristike lizosoma u ćelijama raka pankreasa izazvane mutacijama u mutiranom genu koji proizvodi rak, ili onkogenu, KRAS. Dr Gutijerez Ruiz je sarađivao sa Proteomskim jezgrom klinike Mejo na ovom projektu u okviru svoje disertacije i zajedno su došli do neočekivanog otkrića.
Uporedili su lizozome iz ćelija raka pankreasa koje eksprimiraju onkogeni KRAS sa lizozomima iz ćelija sa zdravim KRAS-om da bi otkrili šta je drugačije. Među 52 proteina koje su otkrili i koji su se promenili na površini lizozoma u ćelijama raka pankreasa, istakao se jedan protein nazvan dedikator citokineze 8 (DOCK8).
DOCK8 stvara invazivne izbočine koje se ponašaju kao male ruke koje mogu provući i promeniti strukturu ćelije i degradirati njeno okruženje. DOCK8 se obično nalazi u zdravim imunim ćelijama gde pomaže ćelijama da se kreću i provlače se kroz gusto tkivo, pomažući odgovor na infekciju i borbu protiv infekcije. Iznenađujuće, dr Razidlo, dr Gutijerez Ruiz i njihovi saradnici su pronašli DOCK8 na lizozomima u ćelijama raka pankreasa.
Način na koji ćelije raka napadaju i šire se podseća na to kako DOCK8 pomaže imunim ćelijama da prodru u tkivo. Istraživači su pogledali slike i video snimke ćelija raka pankreasa, proizvedene u Centru za ćelijsku signalizaciju u gastroenterologiji klinike Mejo. Videli su DOCK8 kako koristi lizozome da razbije ekstracelularno okruženje oko ćelije raka – pomažući joj da se širi.
Da bi potvrdio da je ovaj protein uključen u progresiju tumora, tim je eliminisao DOCK8 u ćelijama raka pankreasa koristeći alat za uređivanje gena CRISPR. U pretkliničkom modelu su otkrili da se lizozomi osiromašeni DOCK8 pomeraju sporije, rast tumora usporen i metastaze se smanjuju. Zatim su zadubili dalje i pokazali da je DOCK8 prisutan kod oko 20% pacijenata sa rakom pankreasa čije su ćelije proučavane.
„Sada kada smo otkrili da DOCK8 reguliše proces metastaza, potencijalno bi mogao biti terapeutski cilj za sprečavanje ili zaustavljanje metastaza raka pankreasa“, kaže dr Gutijerez Ruiz, koji je diplomirao na fakultetu za biomedicinske nauke na klinici Mejo u maju.
