Tim istraživača sa Instituta za nauku o raku u Singapuru (CSI Singapur) na Nacionalnom univerzitetu u Singapuru, predvođen vanrednim profesorom Takaomi Sandom i dr Lim Fang Ki-om, udahnuo je novi život postojećem leku — u borbi protiv vrste raka krvi. nazvana akutna limfoblastna leukemija T-ćelija ili T-ALL.
Lek, nazvan PIK-75, prvobitno je otkriven pre više od deset godina, ali je odbačen u korist novijih. Sada se vratio koji ga smatra neizostavnim – istraživači su ustanovili da lek može blokirati ne samo jedan već dva ključna puta T-ALL-a koji izazivaju rak, omogućavajući im da razviju nove tretmane koji bi mogli efikasno zaustaviti bolest.
Pretežno pogađa decu, T-ALL je agresivan i brzo napreduje, utičući na matične ćelije u koštanoj srži koje proizvode T-ćelije, koje pomažu u održavanju sposobnosti pojedinca da se bori protiv infekcije. Stanje dovodi do formiranja nezrelih ili loše razvijenih T-ćelija koje se akumuliraju i preplavljuju svoje normalne kolege, čime se kompromituje imunitet pacijenta. Mnogi pacijenti koji su se prethodno oporavili od pedijatrijskog T-ALL pate od relapsa, au nekim slučajevima čak i ne reaguju na terapiju prve linije.
„Trenutne strategije lečenja karcinoma se uglavnom fokusiraju na ciljanje jednog molekula specifičnog za bolest, kao što je onkoprotein“, rekao je vanredni profesor Sanda, vodeći autor studije. „Saznali smo da je sposobnost ćelija raka da prežive i proliferiraju podržana i promovisana višestrukim mehanizmima, od kojih identifikacija i inhibicija samo jednog često nije dovoljna da uspori razvoj bolesti.
Imajući to na umu, tim je otkrio relevantne osnovne puteve, tako da se medicinske intervencije mogu primeniti kako bi se uništili svi potencijalni putevi kojima bolest može da ide dok pokušava da se proširi po telu pacijenta.
Kod T-ALL, mehanizmi koji pokreću progresiju bolesti se razlikuju u abnormalnosti tipa A i tipa B. Odličan primer prvog je prekomerna ekspresija TAL1 onkogenog faktora transkripcije — moćnih proteina koji podržavaju umnožavanje ćelija raka i preovlađuju u skoro polovini svih slučajeva T-ALL kod ljudi.
Nasuprot tome, tip B karakteriše aktivacija abnormalnog signalnog puta kao što je PI3K-AKT-PTEN put—serija reakcija u kojima se grupa proteina u ćeliji udružuju da kontrolišu funkciju ćelije, na kraju promovišući pojavu ćelija raka. Zajedno, ova dva mehanizma rade zajedno kako bi podržali proliferaciju malignih T-ALL ćelija kod pacijenata.
U svojoj studiji, istraživači su izvršili skrining lekova kako bi pronašli potencijalne kandidate koji bi mogli da leče T-ALL. Među otprilike 3.000 jedinjenja, PIK-75 se istakao po tome što je pokazao sposobnost da blokira aktivnost faktora transkripcije TAL1, kao i signalni put PI3K-AKT-PTEN, čime se značajno smanjuje preživljavanje T-ALL ćelija.
Na iznenađenje istraživača, PIK-75 je prvobitno bio reklamiran kao inhibitor PI3K-AKT-PTEN puta pre 15 godina, ali je od tada ostavljen u zaboravu jer su noviji lekovi došli u prvi plan.
„Fokusirajući se na mehanizam ‘onkogene saradnje’, pokazali smo efikasnost novog terapeutskog jedinjenja u inhibiciji osnovne onkogene mašinerije – koja uključuje abnormalnosti tipa A i tipa B – koja pokreće progresiju T-ALL“, objasnila je doc. „PIK-75 je proizveo snažnu citotoksičnost protiv T-ALL ćelija pri niskim dozama u poređenju sa prethodnim studijama koje su uključivale druge vrste lekova kojima su bile potrebne veće koncentracije da bi inhibirali njihov rast.
Napori tima su značajan doprinos NUS-ovoj potrazi za istraživačkim otkrićima u biomedicinskoj nauci i translacionoj medicini. Njihovi nalazi su objavljeni u naučnom časopisu Haematologica 8. septembra 2022.
Pošto je mehanizam dvostruke inhibicije novog leka veoma izvodljiv u kliničkom okruženju, istraživači sada traže da razviju rastvorljivi analog leka, koji je trenutno u nerastvorljivom obliku, tako da se na kraju može davati pacijentima.
„Uranjamo dublje u patogenezu karcinoma da bismo otkrili više uvida koji spasavaju živote“, rekao je dr Lim. „Takođe planiramo da otkrijemo još novih lekova koji mogu efikasno inhibirati primarne onkogene mehanizme T-ALL-a.“
