Devedeset procenata smrti od raka je posledica širenja raka, a ne komplikacija prvobitnog tumora. Tako, već više od 50 godina, naučnici su u potrazi da identifikuju koje maligne mutacije unutar tumora omogućavaju lažnim ćelijama da se odvoje od primarnog tumora i putuju kroz krvotok i limfni sistem da metastaziraju po celom telu.
Ali nova istraživanja sugerišu da je alternativni mehanizam zanemaren – neuhvatljive mutacije koje pokreću metastaze se možda ne razvijaju unutar uvrnute DNK samih tumora, već unutar pacijentove regularne, nasleđene DNK. Nalazi, objavljeni u Cell, pružaju prvi dokaz genetske predispozicije za metastaze raka dojke, sa dalekosežnim kliničkim implikacijama – uključujući potencijalnu terapiju koja bi to mogla sprečiti.
„Metastaze za koje verujemo da su, barem delimično, nasledni poremećaj“, kaže Sohail Tavazoi, profesor Leona Hesa na Rokfeleru. „Toliko smo bili fokusirani na ćelije raka, „semena“, da smo ignorisali zametnu liniju—„tlo.“ Sada je jasno da je fokusiranje na tlo kritično.“
Iako su naučnici decenijama rigorozno istraživali metastaze, opsežno genomsko sekvenciranje metastatskih tumora je ostalo prazno. Tumori pacijenata su puni mutiranih gena, ali nije se pokazalo da nijedan posebno izaziva metastaze. „Dakle, umesto toga smo pretpostavili da možda sopstvena genetika domaćina, a ne tumor, obezbeđuje te mutacije“, kaže Tavazoie.
U stvari, Tavazoie i kolege su ranije pokazali da različiti aleli zametne linije APOE mogu poboljšati ili potisnuti metastaze melanoma. Da bi saznali da li metastaze raka dojke deluju na sličan način, laboratorija Tavazoie zaronila je u ljudsku genetiku sa velikim grupama pacijenata iz više zemalja.
Uobičajena varijanta gena PCSK9 odmah je privukla njihovu pažnju. Prisutna u zametnim linijama 70 procenata belih žena, ova varijanta gena je bila povezana sa smanjenim preživljavanjem raka dojke. A kada je tim konstruisao miševe sa relevantnom varijantom oblika ljudskog PCSK9, stopa metastaza se povećala.
Kolege sa Univerziteta Lund u Švedskoj dodatno su potvrdile ove rezultate analizom velike skandinavske grupe pacijenata sa rakom dojke u ranoj fazi. Njihovi nalazi su bili oštri: pacijenti sa varijantom PCSK9 suočili su se sa rizikom od 22 posto metastaza u roku od 15 godina, u poređenju sa rizikom od 2 posto među onima bez njega.
„Naši rezultati naglašavaju važnost međunarodne saradnje, koja po definiciji uključuje istraživače i grupe pacijenata iz više zemalja“, kaže Venbin Mei, diplomirani saradnik u laboratoriji Tavazoie i glavni autor rada. „Dalje, ovo pokazuje koliko je ljudska genetika postala moćna. Sa novim tehnologijama koje kombinuju računarsku analizu sa eksperimentalnim modelima, nalazimo se u sjajnoj eri da odgovorimo na teška pitanja.“
Studija takođe baca svetlo na to kako varijanta PCSK9 pokreće metastaze. Degradacijom LRP1 receptora na ćelijama raka, čini se da varijanta oslobađa kaskadu aktivacije gena idealnu za inicijaciju metastaza. Zanimljivo je da je prethodni rad laboratorije na melanomu otkrio da aleli APOE koji promovišu ili potiskuju metastaze takođe deluju na LRP1. „Izuzetno je da se kod dva različita raka mehanizam metastaza približava ovom jednom receptoru“, kaže Tavazoie. Budući rad iz laboratorije će se fokusirati na sumnjivo doslednu ulogu LRP1 u metastazama.
Uprkos dokazima koji sada povezuju varijantu PCSK9 sa metastatskom bolešću, Tavazoie pojašnjava da pacijenti sa ovom varijantom ne bi trebalo da budu uznemireni. Podaci sugerišu da pacijenti sa varijantom imaju 22 procenta rizika od metastaza, u poređenju sa 2 procenta rizika bez varijante. „Većina pacijenata sa ranim stadijumom raka dojke koji imaju bilo koju varijantu i dalje nikada neće razviti metastaze“, kaže on.
Ali sada je optimista u pogledu mogućnosti smanjenja metastatske bolesti među manje srećnih 22 odsto. Ova studija uključuje preliminarni rad koji sugeriše da PCSK9 može biti potisnut antitelom koje blokira aktivnost PCSK9 koji je već odobren za visok holesterol.
„Ovo je bezbedan lek koji se dobro podnosi“, kaže Tavazoie, upozoravajući da će klinička ispitivanja biti neophodna da bi se pokazala njegova efikasnost u lečenju raka. „Nadamo se da bi visokorizični pacijenti sa ovom varijantom mogli jednog dana biti lečeni proaktivno, smanjujući njihove šanse za metastaze ciljanjem na specifične signale koji izazivaju ovaj ishod.“
