Novo jedinjenje koje su razvili istraživači u MUSC Hollings Cancer Center pokazuje obećanje u prevazilaženju otpornosti na hemoterapiju kod trostruko negativnog raka dojke – i potencijalno bi se moglo primeniti na fibrotična stanja kao što su fibroza jetre ili fibroza pluća.
U središtu ovog rada je sprečavanje protein lizil oksidaze, ili LOKS, da preteruje u obavljanju svog posla i, prema tome, pomaže u stvaranju „ukočenog“ ili dezmoplastičnog okruženja oko tumora.
„Glavna funkcija ovog proteina je umrežavanje kolagena i elastina u ekstracelularnom matriksu (ECM) u mikrookruženju tumora. Oni će u osnovi obezbediti krutost oko ćelija, a to će sprečiti prodiranje lekova, uključujući hemoterapiju“, objasnio je Ozgur. Sahin, Ph.D., Katedra za lipidomiju i otkrivanje lekova sa SmartState-om na Odeljenju za biohemiju i molekularnu biologiju.
„Upotrebom LOKS inhibitora, možete otvoriti ovu strukturu, učiniti je mekšom i lekovi mogu bolje da prodiru“, rekao je on.
Laboratorija Sahin, u saradnji sa drugim istraživačima u Hollingsu i na Farmaceutskom koledžu Univerziteta Južne Karoline, objavila je rad 22. jula u Cell Chemical Biology u kojem predstavlja novo jedinjenje.
Sahinov rad je ranije pokazao ključnu ulogu koju LOKS igra u otpornosti na hemoterapiju.
Nadovezujući se na taj uvid, njegova laboratorija se udružila sa Kembelom Mekinsom, doktorom nauka, medicinskim hemičarem na USC-u i Peggi Angel, dr, naučnicom iz Holingsa koja koristi proteomiku da razume molekularne promene koje podstiču reorganizaciju kolagena, posebno u karcinom dojke.
Ova partnerstva su pomogla njegovom timu da prevaziđe tipične testove, poput merenja LOKS aktivnosti u tkivu.
„Takođe smo pokazali da možemo da promenimo arhitekturu kolagena koristeći MALDI-MSI, zajedno sa Peggijem“, rekao je on.
MALDI-MSI je vrsta snimanja masenom spektrometrijom koja omogućava istraživačima da vide fizički raspored proteina i molekula unutar uzorka.
„Prikupili smo tumorsko tkivo i analizirali proteom sa različitim pristupima masenim spektrom, i mogli smo da vidimo da naš inhibitor ima ogroman uticaj na ECM, kolagen i druge strukturne proteine“, rekao je Sahin.
Promenom arhitekture ECM-a kako bi se omogućila bolja penetracija leka, LOKS inhibitor omogućava hemoterapiji da podvuče tumor na efikasniju proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika (ROS). Na dovoljno visokim nivoima, ROS stvara oštećenje DNK koje može dovesti do smrti ćelije. Važno je da inhibicija LOKS takođe blokira signalizaciju fokalne adhezione kinaze (FAK), koja bi inače promovisala popravku DNK. Uzeti zajedno, ovi efekti mogu prevazići otpornost na hemoterapiju. Dalje, ovi efekti su pronađeni u različitim tipovima modela, uključujući trostruko negativne ćelijske linije raka dojke, in vivo modele i organoidne modele kreirane od ksenografta dobijenih od pacijenata.
Sahinovo istraživanje se fokusiralo na trostruko negativan rak dojke jer ovaj agresivni podtip ima manje mogućnosti lečenja od drugih vrsta raka dojke.
Međutim, rak pankreasa i rak bubrega su takođe veoma ukočeni kanceri koji bi potencijalno mogli imati koristi od ovog inhibitora.
Trenutni predvodnik tima je stabilan i ne pokazuje znake toksičnosti. Međutim, tim će nastaviti da ga usavršava kako budu provodili naredne dve godine radeći na aplikaciji za novi istraživački lek (IND) sa američkom upravom za hranu i lekove. Dobijanje statusa IND bi otvorilo put za klinička ispitivanja.
„U razvoju lekova nikada ne prestajete“, rekao je on. „Ovaj koji smo identifikovali je trenutno najbolja opcija, ali znamo da treba da postoji određena optimizacija, kao i kod svakog leka. U saradnji sa USC, sada proizvodimo nove verzije ovog molekula i testiramo ih u različitim biološkim i farmakološkim testovima.“
