Istraživači u Dečjoj bolnici u Filadelfiji (CHOP) identifikovali su varijante molekula pratioca koji optimizuje vezivanje i prezentaciju stranih antigena u ljudskoj populaciji, što je otkriće koje bi moglo da otvori vrata brojnim primenama u kojima je važna snažna prezentacija imunog sistema, uključujući ćelijsku terapiju i imunizaciju. Nalazi su objavljeni danas u časopisu Science Advances.
Proteini glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase I (MHC-I) nalaze se na površini ćelija svih kičmenjaka sa čeljustima i igraju suštinsku ulogu u imunološkom sistemu. MHC-I prikazuje peptidne fragmente proteina unutar ćelije na površini ćelije, efektivno ih „prezentujući“ imunološkom sistemu, koji neprestano skenira telo u potrazi za stranim ili toksičnim antigenima. Kada se identifikuju strani peptidi, oni pokreću kaskadu koja omogućava citotoksičnim T ćelijama da eliminišu uljeze.
Da bi peptid bio predstavljen imunološkom sistemu, potrebno ga je napuniti savijenim MHC-I proteinom. Nekoliko molekula olakšava ovaj proces, uključujući proteine poznate kao molekularni šaperoni, koji pomažu savijanju MHC-I. Tapasin i sličan molekul poznat kao TAPBPR su oba molekularni pratioci koji olakšavaju savijanje MHC-I i punjenje peptidima. Pošto TAPBR funkcioniše nezavisno izvan kompleksa za punjenje peptidima, on je veoma pogodan za kliničke primene koje uključuju razmenu peptida, kao što je učitavanje imunogenih peptida na MHC-I molekule i stvaranje biblioteka za otkrivanje T-ćelija koje prepoznaju peptide ili antigene iz inficiranih ili ćelije raka.
Međutim, razmena peptida posredovana TAPBPR-om je do sada radila samo za ograničen skup uobičajenih alotipova humanog MHC-I, poznatih kao humani leukocitni antigen (HLA), koji je ograničio širu upotrebu ovih tehnologija u biomedicinskim primenama. Vremenom, HLA podtipovi, koji uključuju HLA-A, HLA-B i HLA-C, evoluirali su tako da svi aleli ne reaguju podjednako dobro sa TAPBPR. Ovo je bila prepreka u razvoju i poboljšanju novih terapija uz pomoć molekularnih pratilaca, pošto neki HLA alotipovi ne stupaju u interakciju sa ovim molekulima.
Da bi rešili ovaj problem, CHOP istraživači su analizirali tri različita TAPBPR proteina: jedan od ljudi, jedan od pilića i jedan od miševa. Otkrili su da je za razliku od ljudskog TAPBPR, pileći TAPBPR koevoluirao sa svojim genima klase I, tako da održava visok afinitet preko MHC-I alotipova. U svojoj analizi, otkrili su da je pileći TAPBPR u stanju da reaguje sa višestrukim HLA alotipovima, od kojih mnogi nisu bili u stanju da se vežu za ljudski TAPBPR. Takođe su pokazali da TAPBPR stabilizuje prazan žleb MHC-I u „otvorenoj“ konformaciji, povećavajući njen afinitet za učitavanje peptida.
Istovremeno, u bliskoj saradnji sa istraživačima sa Univerziteta Ilinois na čelu sa dr Erikom Prockom, istraživački tim je koristio duboko mutaciono skeniranje da bi karakterisao efekte stotina tačkastih mutacija na TAPBPR čoveka i pronašao varijantu koja imitira sekvencu piletine . Kao i pileći TAPBPR, ova varijanta je poboljšala razmenu peptida u širokom spektru HLA tipova.
„Iako visoko polimorfna priroda MHC-I molekula čini izazovnim za projektovanje „univerzalnih“ pratilaca, naš istraživački tim je pokazao da i pileći ortolog TAPBPR-a i ljudska varijanta sa manjim prilagođavanjima mogu poboljšati razmenu peptida u više HLA relevantnih za bolest, “ rekao je stariji autor dr Nikolaos G. Sgurakis, vanredni profesor u Centru za računarsku i genomsku medicinu u Dečjoj bolnici u Filadelfiji.
„Ovi TAPBPR ortolozi bi se mogli koristiti u različitim imunoterapijskim postavkama protiv raka kako bi se suzio repertoar peptida i povećala imunogenost. Znanje stečeno našim studijama može voditi dizajn projektovanih TAPBPR varijanti sa prilagođenom HLA specifičnošću i katalitičkom efikasnošću za primjene izmjene peptida, kako in vitro, tako i in vivo“.
