Istraživači u RIKEN Centru za nauku o mozgu (CBS) ispitivali su genetiku poremećaja iz autističnog spektra (ASD) analizirajući mutacije u genomima pojedinaca i njihovih porodica. Otkrili su da posebna vrsta genetske mutacije funkcioniše drugačije od tipičnih mutacija u tome kako doprinosi stanju.
U suštini, zbog trodimenzionalne strukture genoma, mutacije su u stanju da utiču na susedne gene koji su povezani sa ASD, čime se objašnjava zašto se ASD može javiti čak i bez direktnih mutacija na gene povezane sa ASD. Ova studija se pojavila u časopisu Cell Genomics.
ASD je grupa stanja koju delimično karakterišu ponavljajuća ponašanja i teškoće u društvenoj interakciji. Iako se javlja u porodicama, genetika njegove naslednosti je složena i ostaje samo delimično shvaćena.
Studije su pokazale da se visok stepen heritabilnosti ne može objasniti samo posmatranjem dela genoma koji kodira proteine. Umesto toga, odgovor bi mogao da leži u nekodirajućim regionima genoma, posebno u promoterima, delovima genoma koji na kraju kontrolišu da li se proteini zaista proizvode ili ne.
Tim koji je predvodio Atsushi Takata iz RIKEN CBS-a ispitao je „de novo“ varijante gena – nove mutacije koje nisu nasleđene od nečijih roditelja – u ovim delovima genoma.
Istraživači su analizirali opsežan skup podataka od preko 5.000 porodica, čineći ovo jednom od najvećih svetskih studija o ASD-u u celom genomu do danas. Oni su se fokusirali na TAD-ove – trodimenzionalne strukture u genomu koje omogućavaju interakcije između različitih gena u blizini i njihovih regulatornih elemenata.
Otkrili su da de novo mutacije u promoterima povećavaju rizik od ASD-a samo kada su promoteri locirani u TAD-ovima koji sadrže gene povezane sa ASD-om. Pošto su u blizini i u istom TAD-u, ove de novo mutacije mogu uticati na ekspresiju gena povezanih sa ASD.
Na ovaj način, nova studija objašnjava zašto mutacije mogu povećati rizik od ASD-a čak i kada se ne nalaze u regionima koji kodiraju proteine ili u promotorima koji direktno kontrolišu ekspresiju gena povezanih sa ASD-om.
„Naše najvažnije otkriće bilo je da su de novo mutacije u promotorskim regionima TAD-a koji sadrže poznate ASD gene povezane sa rizikom od ASD-a, a to je verovatno posredovano interakcijama u trodimenzionalnoj strukturi genoma“, kaže Takata.
Da bi to potvrdili, istraživači su uredili DNK matičnih ćelija koristeći sistem CRISPR/Cas9, praveći mutacije u specifičnim promoterima. Kao što se očekivalo, primetili su da je jedna genetska promena u promotoru izazvala promene u genu povezanom sa ASD unutar istog TAD-a. Pošto su brojni geni povezani sa ASD i neurorazvojom takođe pogođeni u mutantnim matičnim ćelijama, Takata upoređuje proces sa genomskim „efektom leptira“ u kojem jedna mutacija disreguliše gene povezane sa bolešću koji su rasuti u udaljenim regionima genoma.
Takata veruje da ovaj nalaz ima implikacije za razvoj novih dijagnostičkih i terapijskih strategija. „U najmanju ruku, kada procenjujemo rizik pojedinca od ASD-a, sada znamo da moramo da gledamo dalje od gena povezanih sa ASD-om kada radimo procenu genetskog rizika i da se fokusiramo na cele TAD-ove koji sadrže gene povezane sa ASD-om“, objašnjava Takata.
„Dalje, intervencija koja ispravlja aberantne interakcije promotor-pojačivača uzrokovane mutacijom promotora takođe može imati terapeutske efekte na ASD.“
Dalja istraživanja koja uključuju više porodica i pacijenata su ključna za bolje razumevanje genetskih korena ASD-a. „Proširivanjem našeg istraživanja, steći ćemo bolje razumevanje genetske arhitekture i biologije ASD-a, što će dovesti do kliničkog upravljanja koje poboljšava dobrobit pogođenih pojedinaca, njihovih porodica i društva“, kaže Takata.
