Osteosarkom je vrsta agresivnog karcinoma kostiju koji najčešće pogađa decu i mlade odrasle između 10 i 20 godina, tokom perioda brzog rasta kostiju. Iako retko, ima značajan uticaj na mlade ljude i njihove porodice jer lečenje može zahtevati operaciju ili amputaciju.
Rak takođe ima potencijal da se proširi na druge organe, najčešće pluća. Pošto je osteosarkom tako genomski složen, bilo je izazovno identifikovati koje genetske mutacije pokreću bolest. Kao rezultat toga, bilo je malo napretka u opcijama lečenja u poslednjih 40 godina.
Novo istraživanje, objavljeno u časopisu Cell, rešava misteriju šta pokreće genomska preuređivanja koja izazivaju agresivan razvoj i evoluciju tumora osteosarkoma.
Analizirajući najveću kolekciju podataka o celom genomu pacijenata sa osteosarkomom, istraživači su identifikovali novi mehanizam mutacije, nazvan hromotripsa gubitka-translokacije-amplifikacije (LTA), koja je prisutna u približno 50% slučajeva osteosarkoma visokog stepena.
Ovo otkriće objašnjava jedinstvenu biologiju koja čini ovaj tip tumora tako agresivnim i visok nivo genomske nestabilnosti primećen u ćelijama raka osteosarkoma. Studija takođe predstavlja prognostički biomarker – biološku karakteristiku ćelija raka koja može pomoći u predviđanju ishoda pacijenata – koji bi se mogao koristiti za predviđanje verovatnog toka bolesti.
Ovaj rad je saradnja između istraživača EMBL-ovog Evropskog instituta za bioinformatiku (EMBL-EBI), Univerzitetskog koledža u Londonu (UCL), Kraljevske nacionalne ortopedske bolnice i laboratorije za istraživanje i razvoj Genomike Engleske.
„Godinama znamo da ćelije osteosarkoma imaju neke od najkompleksnijih genoma koji se mogu videti kod ljudskih karcinoma, ali nismo mogli da objasnimo mehanizme iza ovoga“, rekao je Isidro Cortes-Ciriano, vođa grupe u EMBL-EBI i ko-stariji autor studije.
„Proučavajući genetske abnormalnosti u različitim regionima svakog tumora i koristeći nove tehnologije koje nam omogućavaju da čitamo dugačke delove DNK, uspeli smo da razumemo kako se hromozomi lome i preuređuju i kako to utiče na progresiju bolesti osteosarkoma.“
Ova studija je analizirala više regiona iz svakog tumora osteosarkoma koristeći sekvenciranje dugog čitanja. Ovaj pristup je bio ključan u identifikaciji mehanizma LTA hromotripse i otkrivanju da hromozomi preuređeni u ćelijama raka nastavljaju da dobijaju dodatne abnormalnosti kako rak napreduje. Ovo pomaže tumorima da izbegnu lečenje.
Istraživači su takođe analizirali podatke sekvenciranja celog genoma od preko 5.300 tumora različitih tipova raka. Kroz ovu širu analizu, istraživači su identifikovali da nastaju veoma složene hromozomske abnormalnosti kod različitih karcinoma jer su hromozomi zahvaćeni hromotripsom veoma nestabilni.
Ovaj nalaz ima značajne implikacije za lečenje različitih tipova raka, što sugeriše da je genomska nestabilnost kompleksnih hromozoma koja se vidi u progresiji osteosarkoma takođe relevantna za druge vrste raka.
„Naša dodatna analiza različitih tipova tumora pokazala je da su hromozomi pogođeni složenim genomskim preuređivanjem takođe uobičajeni i nestabilni kod drugih karcinoma“, rekao je Jose Espejo Valle-Inclan, koautor studije i bivši postdoktorski saradnik na EMBL-EBI, trenutno vođa grupe u Centru za rak pankreasa Botton-Champalimaud.
„Ovo ima ogroman uticaj na naše ukupno razumevanje razvoja raka, naglašavajući važnost ulaganja u studije koje istražuju ove mehanizme.“
Ovo istraživanje koristilo je podatke iz projekta 100.000 genoma, pionirske studije koju su predvodili Genomics England i NHS England koja je sekvencirala čitave genome pacijenata NHS-a pogođenih retkim stanjima ili rakom.
Analizom genomskih podataka iz velike grupe pacijenata sa osteosarkomom, istraživači su otkrili prevalenciju LTA hromotripse u približno 50% i pedijatrijskih i odraslih osteosarkoma visokog stepena. Međutim, vrlo retko se javlja kod drugih tipova karcinoma, što naglašava potrebu za opsežnom analizom retkih karcinoma kako bi se identifikovale različite mutacije koje su u osnovi njihove evolucije.
„Ova otkrića uveliko idu ka poboljšanju našeg razumevanja onoga što pokreće progresiju ovog agresivnog tipa raka kostiju i kako se on može razviti kod pacijenata“, rekao je Greg Elgar, direktor istraživanja i razvoja sekvenciranja u Genomics England.
„Novi uvidi bi s vremenom mogli dovesti do boljih opcija liječenja i ishoda za pacijente kroz ciljaniju negu. Istraživanje pokazuje šta se može postići kada akademska zajednica, klinička praksa i NHS rade zajedno i kombinuju istraživačke i razvojne napore u ova tri potoci“.
Predviđanje prognoze – verovatnog toka bolesti – za pacijente sa osteosarkomom ostaje glavna neispunjena potreba. Kao deo ove studije, tim je takođe predstavio novi prognostički biomarker za osteosarkom: gubitak heterozigotnosti (LOH). LOH se javlja kada se izgubi jedna kopija genomskog regiona. Kod osteosarkoma, visok stepen LOH u celom genomu predviđa nižu verovatnoću preživljavanja.
„Ovaj biomarker bi mogao da nam pomogne da identifikujemo pacijente za koje je malo verovatno da će imati koristi od lečenja koje može imati veoma neprijatne efekte i koje pacijenti teško podnose“, rekla je Adrienne Flanagan, profesorka na UCL, konsultant histopatolog na RNOH-u i ko-stara autorka studije. studija.
„Ovo je od neprocenjive vrednosti za pružanje pacijentima prilagođenih tretmana i pomaže u pošteđenju nepotrebnih efekata toksičnih terapija.“
