Grupa brazilskih istraživača pronašla je potencijalnu metu za nove terapeutske strategije za borbu protiv gljivičnih infekcija – tačnije, onih koje izaziva Aspergillus fumigatus. Članak koji izveštava o otkriću objavljen je u časopisu Communications Biology.
Ova vrsta i druge gljive Aspergillus odgovorne su za komplikacije kao što je invazivna plućna aspergiloza (IPA), potencijalno fatalna infekcija koja se može javiti samo kod pacijenata sa oslabljenim imunološkim sistemom, kao što su oni hospitalizovani u jedinicama intenzivne nege (ICU). U zavisnosti od stanja pacijenta, stopa mortaliteta od IPA kreće se od 20% do 72%.
„Otkrili smo da utišavanje specifičnog gena slabi virulenciju. Kada je obrisana, gljiva je ostala održiva, ali su pogođeni važni biološki procesi, čineći gljivu manje virulentnom i povećavajući verovatnoću da će biti eliminisana postojećim lekovima ili čak ljudskim imunitetom. sistema“, rekla je Natalija Sajuri Vasano, prva autorka članka.
Otpornost na postojeće antimikotike je česta, a hronični IAP pacijenti mogu provesti godine na lečenju. Dostupne terapije takođe mogu imati neželjene nuspojave, kao što su povraćanje i glavobolja.
„Vrlo malo novih antifungalnih lekova je odobreno za upotrebu poslednjih godina. Međutim, molekuli koji mogu imati komplementarno dejstvo sa drugima koji su već u upotrebi, pokazali su značajan potencijal i velika je verovatnoća da će biti odobreni“, rekao je Andre Damasio, ko-korespondentni autor članka i profesor na IB-UNICAMP.
Drugi odgovarajući autor je Nilmar Moreti, profesor na Medicinskom fakultetu Federalnog univerziteta u Sao Paulu (EPM-UNIFESP). On i Damasio pripadaju Nacionalnom institutu za nauku i tehnologiju (NIST) za ljudske patogene gljive.
Druga istraživačka grupa je nedavno patentirala novo jedinjenje koje se bori protiv gljivica otpornih na lekove kada se kombinuje sa komercijalno dostupnim antimikoticima. Dva istraživača uključena u tu studiju su koautori ovog članka.
Sledeći koraci za istraživačku grupu uključuju pronalaženje molekula koji inaktivira sirtuin E, protein koji je dao najbolje rezultate među šest testiranih. Ako ga pronađu, mogao bi da posluži kao osnova za lek koji bi gljivicu učinio osetljivijom na postojeće lekove.
Sirtuini, klasa proteina analiziranih u studiji, takođe su prisutni kod ljudi, igrajući ulogu u nekoliko ćelijskih i fizioloških procesa. Istraživači su otkrili da je 25% proučavanih sirtuina bilo identično u gljivici i kod ljudi; nizak procenat znači da bi sirtuin mogao biti bezbedna meta leka.
„Nije nužno loše da budući lek sa ovim ciljem inhibira ljudski sirtuin kao i sirtuin gljivica, ali to je nešto na šta treba da pazimo. Granični neželjeni efekti mogu biti prihvatljivi kod novih lekova, pod uslovom da su koristi značajne, “, rekao je Damasio.
Jedna od poteškoća u pronalaženju novih antimikotika je upravo sličnost između nekih proteina koji se nalaze u gljivama i ljudima. Razlog je taj što smo bliži gljivama u evolucionom smislu nego što smo, na primer, bakterijama. Geni nekog zajedničkog pretka sačuvani su i kod ljudi i kod gljiva. Ovo delimično objašnjava zašto je bilo moguće proizvesti toliko lekova za borbu protiv bakterija.
Da bi došli do svojih rezultata, istraživači su uzgajali sedam mutantnih sojeva A. fumigatus, u jednom od kojih je šest sirtuina izbrisano, dok je drugi sirtuin inaktiviran u svakom od ostalih pomoću tehnike za uređivanje gena CRISPR-Cas9.
Uzgajan na pločama u laboratoriji, mutant koji nije proizveo nijedan od šest sirtuina i mutant bez gena sirE (koji proizvodi protein sirtuin E), porastao je manje od divljeg soja na 37 °C, prosečnoj normalnoj temperaturi od ljudsko telo.
Istraživači su zatim inficirali miševe divljim sojem i mutantom bez sirE. Miševi zaraženi mutantnom gljivom nisu razvili bolest, dok su miševi zaraženi divljim sojem uginuli nakon šest dana.
„Nismo bili u mogućnosti da tačno utvrdimo šta je učinilo ovaj soj virulentnijim, ali analize su pokazale nekoliko mogućnosti. Izgleda da gen o kome je reč reguliše ključne funkcije kao što su integritet ćelijskog zida i proizvodnja sekundarnih metabolita koji pomažu u odbrani od ljudskog imunog sistema, između ostalog“, rekao je Vasano, koji je sproveo deo eksperimenata tokom istraživačke prakse na Univerzitetu Viskonsin Medison u Sjedinjenim Državama.
Vasano i Damasio su koautori drugog članka o mutantu koji ne proizvodi SirE, izveštavajući o studiji koju je vodila grupa u UV Medisonu.
Nove antifungalne opcije na tržištu i pojava sojeva otpornih na lekove doveli su do toga da Svetska zdravstvena organizacija (SZO) navede A. fumigatus kao prioritetni patogen gljivica za usmeravanje istraživanja, razvoja i delovanja javnog zdravlja.
„In vitro i in vivo studije o sinergiji bi omogućile optimizaciju režima lečenja“, navodi se u dokumentu iz 2022. godine.
