Nova studija donosi preciznost u razumevanje toga koji antibiotici najbolje deluju u lečenju akni i zašto. Ovo je važno iz dva ključna razloga. Akne pogađaju skoro svakoga u nekom trenutku života—to je, u stvari, osma najčešća bolest za sve ljude, koja pogađa više od 85% adolescenata i mladih odraslih. I drugo, pošto su antibiotici dugo bili važan tretman za akne, dermatolozi pišu više recepata za antibiotike nego bilo koja druga specijalnost u medicini.
Prema Američkoj akademiji za dermatologiju (AAD), akne su najčešće stanje kože u Sjedinjenim Državama, gde ima više od 3 miliona novih slučajeva godišnje. Efekti unakaženog stanja mogu se proširiti i izvan kože – pacijenti često doživljavaju simptome mentalnog zdravlja, uključujući depresiju i nisko samopoštovanje. Dermatolozi obično propisuju lokalne i oralne antibiotike za lečenje akni jer poseduju antimikrobna i antiinflamatorna svojstva. Međutim, ovo može štetiti mikrobiomu, a prekomerna upotreba ovih antibiotika može dovesti do otpornosti na antimikrobne lekove.
Pošto se toliko dermatologa oslanja na antibiotike za lečenje akni, AAD naglašava važnost upravljanja antibioticima, što znači korišćenje prave doze pravog antibiotika u pravom vremenskom periodu kako bi se smanjio rizik od rezistencije na antibiotike. Upotreba antibiotika širokog spektra za lečenje akni u dužem vremenskom periodu ne samo da dovodi do rezistencije na antibiotike uz zabrinjavajuće stope, već takođe može imati značajan negativan uticaj na kožu i gastrointestinalni mikrobiom, što dovodi do disbioze (neravnoteža među mikrobnim vrstama) i povećanog rizika za hronični zdravstveni problemi.
Antibiotici širokog spektra ne razlikuju dobre i loše bakterije, pa pokušavaju da ih sve inhibiraju. Nasuprot tome, antibiotici uskog spektra ciljaju specifične patogene, dajući korisnim bakterijama šansu da prežive. „Kada lekari prepisuju antibiotike širokog spektra, to ne šteti samo patogenu, već i dobrim bakterijama“, rekao je dr Ivan Lomakin, naučni saradnik u oblasti dermatologije i prvi autor studije. „Podaci pokazuju da ako koristite antibiotike širokog spektra čak i u kratkim vremenskim periodima, može proći čak dve godine da se vaš gastrointestinalni mikrobiom oporavi.
Oko tri četvrtine recepata koje dermatolozi pišu su za antibiotike klase tetraciklina. Nova studija Jejla ispitala je sareciklin, derivat tetraciklina treće generacije sa uskim spektrom aktivnosti, koji cilja na Cutibacterium acnes, bakteriju za koju većina lekara veruje da stoji iza akni i promoviše upalu kože.
Studija, koju je vodio Christopher Bunick, MD, Ph.D., vanredni profesor dermatologije i glavni istraživač, nastojala je da otkrije kako ovaj antibiotik sa jakom specifičnošću za jednu bakteriju i malom sklonošću za razvoj rezistencije na antibiotike deluje drugačije od širokog spektra antibiotici iste klase tetraciklina.
Vizuelizacijom ribozoma C. acnes, mašine za sintezu proteina na koju cilja većina antibiotika, i otkrivanjem načina na koji antibiotik reaguje sa njim, tim se nadao da će pojačati razumevanje antibiotika uskog spektra od strane dermatologa i kako oni mogu poboljšati praksu upravljanja antibiotikom tokom lečenje akni, što je često dugotrajan proces. Tim je objavio svoje nalaze u istraživanju nukleinskih kiselina 2. marta.
„Ovo je ogroman korak u pravom smeru ka razvoju antibiotika specifičnih za patogene“, kaže Bunik. „Ako možemo da razumemo nisku sklonost sareciklina prema otpornosti na antibiotike kod C. acnes, to omogućava budući razvoj još ciljanijih i sigurnijih antibiotika ili drugih lekova sa minimalnim rizikom od rezistencije.“
Kao klinički dermatolog, Bunick leči mnoge slučajeve akni. Već nekoliko godina, njegova laboratorija se fokusirala na stanje sa misijom da razume mehanizme dermatoloških lekova u atomskoj rezoluciji. Antibiotici koji se najčešće propisuju za akne su dugo bili tetraciklini druge generacije širokog spektra, kao što su minociklin ili doksiciklin.
Ali 2018. godine, FDA je odobrila novi antibiotik pod nazivom sareciklin za lečenje umerenih do teških akni vulgaris. Za razliku od svojih prethodnika, ovaj novi lek ima specifičnost za C. acnes i druge klinički relevantne gram-pozitivne bakterije. „Mislio sam da je to divna prilika da razumem mehanizam njegovog delovanja i kako se razlikuje od doksiciklina i minociklina“, kaže Bunik. „Za negu pacijenata je veoma važno da kliničari koji propisuju ove lekove znaju njihove mehanističke detalje.“
Kliničari koriste tetracikline od kasnih 1950-ih, ali nisu razumeli mehanizam koji stoji iza njihovog delovanja protiv ciljanog patogena. „Mislim da je duboko to što su milioni ljudi širom sveta lečeni od akni tetraciklinima iako ne znaju kako oni funkcionišu u odnosu na njihov precizan klinički cilj“, kaže Bunik. „Želimo da naš rad naglasi da je razumevanje kako lek deluje protiv kliničke mete od suštinskog značaja.“
U 2020. godini, Bunickov tim je objavio studiju o interakciji sareciklina sa Thermus thermophilus, modelom koji se obično koristi za proučavanje ribozoma. „Ovo je pružilo prvi uvid u to kako je antibiotik funkcionisao drugačije“, kaže on. Međutim, sareciklin prvenstveno cilja na Gram-pozitivne bakterije, a T. thermophilus je Gram-negativni organizam. Tako je tim pokušao da otkrije kako lek reaguje sa stvarnom patogenom bakterijom.
C. acnes je, međutim, organizam sa kojim je mnogo teže raditi. Organizam napreduje u folikulima dlake na našoj koži, masnoj, anaerobnoj sredini, i umire kada je izložen kiseoniku. Dakle, tim je morao da razvije specijalnu anaerobnu komoru za uzgoj ćelija C. acnes. „To je naporan proces. C. akne rastu sporo i teško je raditi sa njima“, kaže Bunick. „Zbog toga nekoliko laboratorija širom zemlje proučava ovaj organizam, a doktor Lomakin je u tome uspeo.
Zatim je tim pročistio ribozome ćelija i inkubirao ih sa antibiotikom. Koristili su kriogenu elektronsku mikroskopiju (krio-EM)—koja izlaže zamrznuti uzorak elektronima i prikazuje ga u ultra-visokoj rezoluciji—da bi generisali atomski model vezivanja sareciklina od 360 stepeni sa ribozomom C. acnes. Bunick veruje da je ovo prva krio-EM struktura visoke rezolucije koju je objavila laboratorija dermatologa sa sertifikatom odbora.
Njihov model otkrio je iznenađujuće otkriće. Za razliku od drugih antibiotika, sareciklin je vezan ne za jedno, već za dva aktivna mesta na ribozomu.
Njihova otkrića su revolucionarna iz dva razloga. Prvo, ovo je prva grupa koja je vizuelizovala strukturu samog ribozoma C. acnes i napravila nekoliko intrigantnih zapažanja. Saznali su da ribozomi imaju proteine sa izoformama bez cinka i vezanim za cink. Neka dermatološka istraživanja sugerišu da bi suplementacija cinkom mogla pomoći u lečenju akni vulgaris i pomoći antibiotskim tretmanima da rade bolje. Ovaj rad dalje podržava da dodatak cinku može biti od pomoći u lečenju akni.
Drugo, model objašnjava zašto je manje verovatno da će upotreba sareciklina dovesti do mutacija otpornih na antibiotike. „Verovatnoća mutacije na jednom ribozomskom mestu je velika, ali je verovatnoća mutacije na dva mesta u isto vreme mnogo manja“, kaže Lomakin.
Dok se pažljiva istraga bavi razvojem i odobravanjem terapeutika, realnost je da mnogim lekovima koje prepisuju kliničari nedostaju potpuno razumevanje njihovog mehanizma delovanja atomske rezolucije. „Posvećeni smo korišćenju naše ekspertize iz biohemije i strukturne biologije da promenimo tu paradigmu i zapravo razumemo kako lekovi deluju na molekularnom nivou kako bismo optimizovali ishode pacijenata“, kaže Bunik. Njegov tim se nada da će njegov rad poboljšati znanje kliničara o mehanizmima iza najčešće korišćenih lekova i pružiti uvid u pretklinički i klinički razvoj sigurnih i efikasnih lekova.
