Studija Stanfordske medicine o hiljadama karcinoma dojke otkrila je da su sekvence gena koje nasleđujemo prilikom začeća moćni prediktori tipa raka dojke koji bismo mogli da razvijemo decenijama kasnije i koliko bi mogao biti smrtonosan.
Studija osporava dogmu da većina karcinoma nastaje kao rezultat nasumičnih mutacija koje se akumuliraju tokom naših života. Umesto toga, to ukazuje na aktivno učešće sekvenci gena koje nasleđujemo od naših roditelja – ono što je poznato kao genom vaše zametne linije – u određivanju da li su ćelije koje nose potencijalne mutacije koje izazivaju rak prepoznate i eliminisane od strane imunološkog sistema ili se skaču ispod radara kako bi postale u začetku. kancera.
„Osim nekoliko visoko penetrantnih gena koji pružaju značajan rizik od raka, uloga faktora nasleđa je i dalje slabo shvaćena, a pretpostavlja se da je većina maligniteta rezultat slučajnih grešaka tokom ćelijske deobe ili loše sreće“, rekla je dr Kristina Kertis, dr. RZ Cao profesor medicine i profesor genetike i nauke o biomedicinskim podacima.
„Ovo bi impliciralo da je inicijacija tumora nasumična, ali to nije ono što opažamo. Umesto toga, otkrivamo da je put do razvoja tumora ograničen naslednim faktorima i imunitetom. Ovaj novi rezultat otkriva novu klasu biomarkera za predviđanje progresije tumora i potpuno novi način razumevanja porekla raka dojke.“
Kertis je stariji autor studije koja je objavljena u časopisu Nauka. Postdoktorski naučnik Ketlin Hulahan, dr., je glavni autor istraživanja.
„Još 2015. godine, tvrdili smo da su neki tumori ‘rođeni da budu loši’ – što znači da je njihov maligni, pa čak i metastatski potencijal određen rano u toku bolesti“, rekao je Kertis. „Mi i drugi smo od tada potvrdili ovaj nalaz u više tumora, ali ovi nalazi bacaju potpuno novo svetlo na to koliko rano se to dešava.“
Studija, koja daje nijansirano i snažno novo razumevanje međudejstva između novonastalih ćelija raka i imunog sistema, verovatno će pomoći istraživačima i kliničarima da bolje predvide tumore dojke i da se bore protiv njih.
Trenutno se samo nekoliko visokoprofilnih mutacija u genima povezanih sa rakom redovno koristi za predviđanje raka. To uključuje BRCA1 i BRCA2, koji se javljaju kod otprilike jedne od svakih 500 žena i daju povećan rizik od raka dojke ili jajnika, i ređe mutacije u genu zvanom TP53 koji izaziva bolest zvanu Li Fraumeni sindrom, koja predisponira za detinjstvo i odrasle. tumori početka.
Nalazi pokazuju da postoje desetine ili stotine dodatnih varijanti gena – koje se mogu identifikovati kod zdravih ljudi – koje povlače konce koje određuju zašto neki ljudi ostaju bez raka tokom svog života.
„Naši nalazi ne samo da objašnjavaju koji podtip raka dojke će pojedinac verovatno razviti“, rekao je Hulahan, „već takođe nagoveštavaju koliko će taj podtip biti agresivan i sklon metastaziranju. Osim toga, očekujemo da ove nasleđene varijante mogu uticati rizik osobe od razvoja raka dojke“.
Geni koje nasleđujemo od roditelja poznati su kao naš genom zametne linije. Oni su ogledala genetskog sastava naših roditelja i mogu se razlikovati među ljudima na male načine koji nekima od nas daju plave oči, smeđu kosu ili krvnu grupu O. Neki nasledni geni uključuju mutacije koje povećavaju rizik od raka od samog početka, kao što su BRCA1, BRCA2 i TP53. Ali identifikovanje drugih mutacija zametne linije koje su snažno povezane sa budućim karcinomima pokazalo se teškim.
Nasuprot tome, većina gena povezanih sa rakom deo je onoga što je poznato kao naš somatski genom. Dok živimo svoje živote, naše ćelije se dele i umiru u desetinama miliona. Svaki put kada se DNK u ćeliji kopira, dešavaju se greške i mutacije se mogu akumulirati. DNK u tumorima se često poredi sa genomima zametne linije u krvi ili normalnim tkivima kod pojedinca da bi se utvrdilo koje promene su verovatno dovele do kancerogene transformacije ćelije.
Godine 2012., Kertis je započeo duboko zaron — uz pomoć mašinskog učenja — u vrste somatskih mutacija koje se javljaju kod hiljada karcinoma dojke. Na kraju je uspela da kategorizuje bolest u 11 podtipova sa različitim prognozama i rizikom od recidiva, otkrivši da je za četiri od 11 grupa znatno veća verovatnoća da će se ponoviti čak 10 ili 20 godina nakon dijagnoze – kritična informacija za kliničare koji donose odluke o lečenju i dugo diskutuju. -ročne prognoze sa svojim pacijentima.
Prethodne studije su pokazale da ljudi sa naslednim BRCA1 ili BRCA2 mutacijama imaju tendenciju da razviju podtip raka dojke poznat kao trostruko negativan rak dojke. Ova korelacija implicira neke zakulisne smicalice genoma zametne linije koje utiču na to koji podtip raka dojke neko može razviti.
„Želeli smo da razumemo kako nasleđena DNK može da oblikuje kako se tumor razvija“, rekao je Houlahan. Da bi to uradili, pažljivo su pogledali imuni sistem.
Svrha biologije je da čak i zdrave ćelije rutinski ukrašavaju svoje spoljašnje membrane malim komadićima proteina koje skakuću u svojoj citoplazmi – spoljašnji prikaz koji odražava njihov unutrašnji stil.
Osnove za ovaj prikaz su ono što je poznato kao HLA proteini, i oni su veoma varijabilni među pojedincima. Poput modne policije, imune ćelije zvane T ćelije šuljaju po telu tražeći bilo kakav sumnjiv ili preterano blistav sjaj (zvan epitopi) koji bi mogao da signalizira da nešto nije u redu u ćeliji. Ćelija inficirana virusom će prikazati delove virusnih proteina; bolesna ili kancerogena ćelija će se ukrasiti abnormalnim proteinima. Ove lažne greške pokreću T ćelije da unište prestupnike.
Hulahan i Kertis su odlučili da se fokusiraju na onkogene, normalne gene koji, kada su mutirani, mogu da oslobode ćeliju od regulatornih puteva koji bi trebalo da je drže ravnom i uskom. Često, ove mutacije imaju oblik višestrukih kopija normalnog gena, raspoređenih od nosa do repa duž DNK – rezultat neke vrste genomskog mucanja zvanog amplifikacija. Amplifikacije specifičnih onkogena pokreću različite puteve raka i korišćene su za razlikovanje jednog podtipa raka dojke od drugog u Curtisovim originalnim studijama.
Istraživači su se pitali da li je veća verovatnoća da će visoko prepoznatljivi epitopi privući pažnju T ćelija od drugih, skromnijih displeja (mislite na visibaste tirkizne minđuše veličine loptice za golf u poređenju sa jednostavnim srebrnim klinom). Ako je tako, ćelija koja je nasledila blistavu verziju onkogena mogla bi biti manje sposobna da izvede njegovo pojačanje bez upozorenja imunološkog sistema nego ćelija sa skromnijom verzijom istog gena. (Može se opravdati jedan par preterano blistavih tirkiznih minđuša; pet parova može dovesti do toga da patrolirajuća modna T ćelija pređe sa tuttinga na prekid.)
Istraživači su proučavali skoro 6.000 tumora dojke koji obuhvataju različite stadijume bolesti kako bi saznali da li je podtip svakog tumora u korelaciji sa sekvencama onkogena zametne linije pacijenata. Otkrili su da su ljudi koji su nasledili onkogen sa visokim opterećenjem epitopa zametne linije (čitaj: puno bleštanja) – i HLA tip koji može da prikaže taj epitop uočljivo – imali značajno manje šanse da razviju podtipove raka dojke u kojima je taj onkogen pojačan.
Ipak je bilo iznenađenja. Istraživači su otkrili da su karcinomi sa velikim opterećenjem epitopa zametne linije koji uspevaju da pobegnu od lutajućih imunih ćelija u ranoj fazi razvoja, obično agresivniji i imaju lošiju prognozu od njihovih prigušenijih vršnjaka.
„U ranoj, preinvazivnoj fazi, visoko opterećenje epitopom zametne linije štiti od raka“, rekao je Houlahan. „Ali kada je primoran da se bori sa imunološkim sistemom i smisli mehanizme za njegovo prevazilaženje, tumori sa visokim opterećenjem epitopa zametne linije su agresivniji i skloniji metastazama. Uzorak se menja tokom progresije tumora.“
„U suštini, postoji natezanje konopa između tumorskih i imunih ćelija“, rekao je Kertis. „U preinvazivnom okruženju, tumor u nastajanju može u početku biti podložniji imunološkom nadzoru i uništenju. Zaista, mnogi tumori se verovatno eliminišu na ovaj način i ostaju neprimećeni. Međutim, imuni sistem ne pobeđuje uvek.
„Neke tumorske ćelije možda neće biti eliminisane, a one koje opstaju razvijaju načine da izbegnu imunološko prepoznavanje i uništenje. Naši nalazi bacaju svetlo na ovaj neproziran proces i mogu da informišu o optimalnom vremenu terapijske intervencije, kao i o tome kako da imunološki hladan tumor postane vruće, što ga čini osetljivijim na terapiju.“
Istraživači zamišljaju budućnost kada se genom zametne linije koristi za dalju stratifikaciju 11 podtipova raka dojke koje je identifikovao Curtis kako bi se usmjerile odluke o liječenju i poboljšale prognoze i praćenje recidiva.
Nalazi studije takođe mogu dati dodatne naznake u potrazi za personalizovanim imunoterapijama raka i mogu omogućiti kliničarima da jednog dana predvide rizik od raka kod zdrave osobe iz jednostavnog uzorka krvi.
„Počeli smo sa smelom hipotezom“, rekao je Kertis. „Oblast nije razmišljala o poreklu tumora i evoluciji na ovaj način. Mi ispitujemo druge vrste raka kroz ovo novo sočivo nasleđa i stečenih faktora i tumorsko-imune koevolucije.“
