Tekuća pandemija COVID-19, izazvana virusom SARS-CoV-2, razara ceo svet. Dok program vakcinacije napreduje, tretmani lekovima za COVID-19 su i dalje veoma važni za one koji se zaraze.
Sada je tim na Medicinskom i stomatološkom univerzitetu u Tokiju (TMDU), Nacionalnom centru za globalno zdravlje i medicinu (NCGM), Univerzitetu Tohoku, NCI/NIH i Univerzitetu Kumamoto dizajnirao i sintetizovao jedinjenja koja imaju potencijal da budu novi lekovi koji ciljaju SARS -CoV-2.
Virus SARS-CoV-2 sadrži enzim koji se zove „glavna proteaza“ ili M pro, koji cepa druge proteine kodirane u genomu SARS-CoV-2 kao deo virusne aktivnosti i replikacije. M pro je važna i privlačna meta za lekove koji leče COVID-19 jer je i suštinski važan za replikaciju virusa i veoma se razlikuje od bilo kog ljudskog molekula, tako da će lekovi koji ciljaju M pro verovatno imati malo neželjenih efekata i biti veoma efikasni.
Prilikom testiranja panela jedinjenja za koje se zna da imaju inhibitornu aktivnost protiv SARS-CoV, virusa odgovornog za izbijanje SARS-a 2002. godine, tim je identifikovao jedinjenje pod nazivom 5h/IH-53 koje je pokazalo određenu aktivnost u inhibiciji SARS-CoV-2 M pro, ali bio neefikasan i nestabilan. Zbog toga su koristili 5h kao polaznu tačku za razvoj drugih jedinjenja sa povećanom efikasnošću i stabilnošću.
„Naša strategija je uključivala uvođenje atoma fluora u deo molekula koji je odgovoran za inhibiciju M pro da bi se povećao njegov afinitet vezivanja, kao i zamenu veze u roku od 5 sati koju jetra lako razgrađuje sa drugačijom strukturom kako bi se povećala biostabilnost“, objašnjava glavni autor Kohei Tsuji.
„Od jedinjenja koja smo razvili, jedinjenje 3 je pokazalo visoku potentnost i bilo je u stanju da blokira infekciju SARS-CoV-2 in vitro bez ikakvog prodora virusa“, objašnjava stariji autor Hirokazu Tamamura. „Jedinjenje 4, derivat jedinjenja 3 u kome je amidna veza koja se lako razbija zamenjena stabilnom tioamidnom vezom, takođe je pokazala izuzetnu anti-SARS-CoV-2 aktivnost.
Iako je jedinjenje 4 imalo nižu M pro inhibitornu aktivnost od jedinjenja 3, povećana stabilnost je značila da je ukupna aktivnost jedinjenja 4 uporediva sa onom jedinjenja 3.
Kada su testirali ova nova jedinjenja na različitim sojevima SARS-CoV-2, jedinjenje 3 je bilo jednako efikasno na mutantne sojeve virusa kao i na soj Vuhan koji je bio predaka. Pored toga, nijedno jedinjenje 3 ili 4 nije pokazalo nikakvu toksičnost za kultivisane ćelije. Ovi podaci sugerišu da ova jedinjenja pokazuju veliki potencijal za lečenje COVID-19.
Prošireni izbor lekova je važan za lečenje bolesti, tako da je razvoj efikasnih lekova za ciljanje novog virusa SARS-CoV-2 veoma važan. Ovaj rad identifikuje dva jedinjenja kao potencijalne lekove, a dalji razvoj ovih jedinjenja se nastavlja. Takođe dokazuje princip da se lako razbijene amidne veze mogu zameniti tioamidnim vezama u razvoju lekova kako bi se povećala stabilnost rezultujućih jedinjenja.
