Istraživači Veill Cornell Medicine otkrili su da dve genetske varijante koje daju visok rizik od Alchajmerove bolesti (AD) zajedno pokreću štetni inflamatorni odgovor u imunološkim ćelijama mozga, posebno kod žena, u pretkliničkom modelu.
Nalazi, objavljeni 30. septembra u časopisu Neuron, naglašavaju važnost razmatranja polnih razlika u istraživanju Alchajmerove bolesti – korak koji bi na kraju mogao dovesti do preciznijih i efikasnijih tretmana.
AD pogađa milione ljudi širom sveta, pri čemu su žene neproporcionalno pogođene – skoro dvostruko više žena razvije bolest u poređenju sa muškarcima. Da bi unapredili terapijske pristupe, istraživači pokušavaju da utvrde osnovu za ove razlike u ranjivosti.
Prethodne studije su pokazale da varijanta gena nazvana APOE4 više povećava rizik od AD kod žena u poređenju sa muškarcima. Trenutna studija se fokusirala na ćelijske aktivnosti koje idu po zlu kada su APOE4 i varijanta gena TREM2, koji takođe povećava rizik od AD, prisutni zajedno kod žena. Pošto proteini koje kodiraju ovi geni imaju različite funkcije u ćelijama, nije jasno kako određene varijante doprinose ranjivosti na bolest.
„Iako su ovo dva najjača faktora rizika za AD, malo se zna o tome kako oni povećavaju rizik od bolesti i nisu često proučavani zajedno“, rekao je stariji autor dr Li Gan, direktor istraživanja Helen i Roberta Apela za Alchajmerovu bolest. Institut i Burton P. i Judith B. Resnick uvaženi profesori neurodegenerativnih bolesti u Institutu za istraživanje mozga i uma porodice Feil u Veill Cornell Medicine. „Naš cilj je bio da kombinujemo ove faktore rizika kako bismo istakli koji se putevi menjaju kada je rizik od bolesti najjači.“
Dr Gan i njen tim, uključujući vodeću autorku dr Gillian Carling, studenta postdiplomskih studija medicinskih nauka Veill Cornell Medicine u vreme studije, uspostavili su modele miša za AD koji nose ljudske verzije APOE4 i TREM2 R47H, a retka varijanta koja povećava rizik od AD 2-4,5 puta.
Miševi su takođe nosili mutaciju koja dovodi do razvoja grudvica tau proteina – obilnog u mozgu AD i usko povezanog sa kognitivnim padom kod pacijenata. Tim je ispitao miševe u dobi od 9-10 meseci, otprilike ekvivalentno srednjim godinama kod ljudi, da bi procenio kako ove genetske varijante utiču na zdravlje mozga.
Otkrili su da su ženke, ali ne i mužjaci, miševi sa APOE4 i TREM2 R47H pokazali značajno oštećenje regiona mozga koji igra važnu ulogu u razmišljanju i pamćenju. Ovo oštećenje uključivalo je teže nakupine tau proteina u poređenju sa onim miševima bez ovih kombinacija gena.
Istraživači su oštećenja u ovim ženskim mozgovima pripisali imunim ćelijama mozga, nazvanim mikroglija. Normalno, mikroglije štite mozak, ali u ovom slučaju su postale „stareće“, što se odnosi na ostarele ćelije koje su izgubile sposobnost da pravilno funkcionišu. Umesto da čiste oštećene ćelije i nakupine proteina, ove stare mikroglije se zadržavaju i oslobađaju inflamatorne hemikalije putem puta poznatog kao cGAS-STING.
Značajno, studija je otkrila da su ovi štetni efekti bili izraženiji kod ženki miševa, što je nalaz koji je u skladu sa izveštajima da APOE4 predstavlja veći rizik za žene nego za muškarce.
„Naše istraživanje je pokazalo da kada se dva faktora rizika za Alchajmerovu bolest kombinuju kod žena sa tau agregatima, cGAS-STING put postaje visoko aktiviran“, rekao je dr Karling. Suzbijanje ovog štetnog puta smanjilo je štetne inflamatorne faktore i spasilo fenotip starenja u mikroglijama.
Studija naglašava potrebu da se uzmu u obzir polne razlike u istraživanju i lečenju Alchajmerove bolesti, kažu istraživači, pošto bolest može različito napredovati kod muškaraca i žena i stoga može zahtevati prilagođene pristupe, prokomentarisao je dr Gan.
Identifikovanjem uloge imunoloških puteva kao što je cGAS-STING u napredovanju Alchajmerove bolesti, posebno kod pojedinaca sa visokorizičnim genetskim varijantama, istraživači se nadaju da će otvoriti vrata novim strategijama lečenja – i potencijalno prevencije.
