Genska terapija bi potencijalno mogla da izleči genetske bolesti, ali ostaje izazov za bezbedno i efikasno pakovanje i isporuku novih gena određenim ćelijama. Postojeće metode inženjeringa jednog od najčešće korišćenih sredstava za isporuku gena, adeno-asociranih virusa (AAV), često su spore i neefikasne.
Sada su istraživači na Broad institutu MIT-a i Harvarda razvili pristup mašinskom učenju koji obećava da će ubrzati AAV inženjering za gensku terapiju. Alat pomaže istraživačima da konstruišu proteinske ljuske AAV-a, nazvane kapsidi, da imaju višestruke poželjne osobine, kao što je sposobnost isporuke tereta određenom organu, ali ne i drugim, ili rad u više vrsta. Druge metode traže samo kapside koji imaju jednu po jednu osobinu.
Tim je koristio svoj pristup dizajnu kapsida za najčešće korišćeni tip AAV-a pod nazivom AAV9 koji je efikasnije ciljao jetru i mogao se lako proizvesti.
Otkrili su da je oko 90% kapsida predviđenih njihovim modelima mašinskog učenja uspešno isporučilo svoj teret ćelijama ljudske jetre i ispunilo pet drugih ključnih kriterijuma.
Takođe su otkrili da je njihov model mašinskog učenja tačno predvideo ponašanje proteina kod majmuna makakija iako je bio obučen samo na podacima o miševima i ljudskim ćelijama. Ovaj nalaz sugeriše da bi nova metoda mogla pomoći naučnicima da brže dizajniraju AAV koji rade među vrstama, što je od suštinskog značaja za prevođenje genskih terapija na ljude.
Nalazi, koji se pojavljuju u Nature Communications, dolaze iz laboratorije Bena Devermana, institutskog naučnika i direktora vektorskog inženjeringa u Stenli Centru za psihijatrijska istraživanja u Broad-u. Fatma-Elzahraa Eid, viši naučnik za mašinsko učenje u Devermanovoj grupi, bila je prvi autor studije.
„Ovo je bio zaista jedinstven pristup“, rekao je Deverman. „To naglašava važnost vlažnih laboratorijskih biologa koji rano rade sa naučnicima za mašinsko učenje kako bi dizajnirali eksperimente koji generišu podatke koji omogućavaju mašinsko učenje, a ne kao naknadnu misao.“
Vođa grupe Ken Chan, diplomirani student Albert Chen, naučni saradnik Izabel Tobi i naučna savetnica Alina Chan, svi u Devermanovoj laboratoriji, takođe su značajno doprineli studiji.
Tradicionalni pristupi dizajniranju AAV-a uključuju generisanje velikih biblioteka koje sadrže milione varijanti kapsidnih proteina, a zatim njihovo testiranje na ćelijama i životinjama u nekoliko krugova selekcije. Ovaj proces može biti skup i dugotrajan, a generalno dovodi do toga da istraživači identifikuju samo nekoliko kapsida koji imaju specifičnu osobinu. Ovo čini izazovnim pronalaženje kapsida koji ispunjavaju više kriterijuma.
Druge grupe su koristile mašinsko učenje da bi ubrzale analizu velikih razmera, ali većina metoda je optimizovala proteine za jednu funkciju na račun druge.
Deverman i Eid su shvatili da skupovi podataka zasnovani na postojećim velikim AAV bibliotekama nisu dobro prilagođeni za obuku modela mašinskog učenja. „Umesto da samo uzimamo podatke i dajemo ih naučnicima za mašinsko učenje, pomislili smo: ‘Šta nam je potrebno da bolje obučimo modele mašinskog učenja?’“, rekao je Eid. „Odlučivanje o tome je zaista bilo ključno.
Prvo su koristili početni krug modeliranja mašinskog učenja da bi generisali novu biblioteku umerene veličine, nazvanu Fit4Function, koja je sadržala kapside za koje se predviđalo da će dobro pakovati genetski teret. Tim je pregledao biblioteku u ljudskim ćelijama i miševima kako bi pronašao kapside koji imaju specifične funkcije važne za gensku terapiju svake vrste.
Zatim su koristili te podatke za izgradnju više modela mašinskog učenja od kojih bi svaki mogao da predvidi određenu funkciju iz sekvence aminokiselina kapsida. Konačno, koristili su modele u kombinaciji za kreiranje „višefunkcionalnih“ biblioteka AAV-a optimizovanih za više osobina odjednom.
Kao dokaz koncepta, Eid i drugi istraživači u Devermanovoj laboratoriji kombinovali su šest modela da bi dizajnirali biblioteku kapsida koji su imali višestruke željene funkcije, uključujući mogućnost proizvodnje i mogućnost ciljanja jetre preko ljudskih ćelija i miševa. Skoro 90% ovih proteina istovremeno pokazuje sve željene funkcije.
Istraživači su takođe otkrili da model – obučen samo na podacima iz miševa i ljudskih ćelija – tačno predviđa kako se AAV distribuiraju na različite organe makaka, sugerišući da ovi AAV to rade putem mehanizma koji se prenosi među vrstama. To bi moglo značiti da bi u budućnosti istraživači genske terapije mogli brže da identifikuju kapside sa višestrukim poželjnim svojstvima za ljudsku upotrebu.
U budućnosti, Eid i Deverman kažu da bi njihovi modeli mogli pomoći drugim grupama da kreiraju genske terapije koje ciljaju ili posebno izbegavaju jetru. Takođe se nadaju da će druge laboratorije koristiti svoj pristup za generisanje sopstvenih modela i biblioteka koje bi zajedno mogle da formiraju atlas mašinskog učenja: resurs koji bi mogao da predvidi performanse AAV kapsida u desetinama osobina kako bi se ubrzao razvoj genske terapije.
