Opremanje virusa koji inficiraju rak (onkolitičkim) genetskim teretom koji inhibira tumor stimuliše imuni sistem i pomaže imunoterapiji da smanji ili potpuno očisti agresivne tumore kod miševa, prema novoj studiji u Journal of Ekperimental Medicine koju vode istraživači Univerziteta u Pitsburgu i UPMC. Rezultati otvaraju put za klinička ispitivanja koja kombinuju onkolitičke viruse sa imunoterapijom.
Onkolitički virusi su genetski modifikovani virusi koji ciljaju tumorske ćelije koje se brzo dele, a izbegavaju normalne ćelije. Onkolitički virusi su prvobitno bili dizajnirani da direktno ubijaju ćelije raka, ali su istraživači kasnije primetili da takođe stimulišu imuni sistem, sugerišući da bi mogli da se kombinuju sa drugim terapijama protiv raka kao što su inhibitori imunološke kontrolne tačke, koji uklanjaju kočnice imunološkog sistema tako da T ćelije mogu prepoznati i napasti tumore.
„Inhibitori imunske kontrolne tačke deluju samo u „vrućim“ tumorima, koji su već infiltrirani T ćelijama“, rekao je stariji autor dr Greg Delgofe, vanredni profesor imunologije na Pittovoj medicinskoj školi i direktor Centra za mikrookruženje tumora u UPMC Hillman Cancer Center. „Onkolitički virusi mogu pomoći da se ‘zagreju’ hladni tumori, tako da imaju neverovatan potencijal da rade ruku pod ruku sa imunoterapijom, ali još uvek nisu ispunili to obećanje.“
Prema glavnom autoru Kristin DePeauk, studentkinji u Delgoffeovoj laboratoriji, problem je u tome što tumori mnogih pacijenata ne reaguju na onkolitičke viruse.
„Bilo je mnogo zanimljivih laboratorijskih istraživanja o onkolitičkim virusima, ali to nije prevedeno na kliniku“, rekla je ona. „Želeli smo da razumemo mehanizme koji stoje iza otpornosti tumora na ove viruse da vidimo šta možemo da uradimo da pomognemo pacijentima.“
Istraživači su prvo razvili ćelijsku liniju karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (HNSCC) koja je veoma osetljiva na onkolitički virus koji se zove vakcinija. Tumori ubrizgani virusom povlače se nakon jedne doze. Takođe su razvili drugu ćelijsku liniju raka koja je inače bila identična, ali otporna na vakciniju.
Nakon ubrizgavanja oba tipa ćelija u miševe i poređenja imunoloških razlika u tumorima koji su rasli, otkrili su da je otpornost na vakciniju vođena visokim nivoima signalnog proteina zvanog TGF-β, za koji se zna da promoviše rast raka potiskivanjem imunološkog okruženja. .
U partnerstvu sa dr Andrevom Hinckom, profesorom strukturne biologije u Pittu, tim je zatim konstruisao vakciniju da nosi gen koji kodira inhibitor TGF-β.
„Inhibitori TGF-β su veoma moćni. Probani su na klinici, ali su obično toksični jer se isporučuju sistemski“, rekao je Delgoffe. „Ono što je zaista kul u korišćenju onkolitičkih virusa je to što oni isporučuju ovaj teret direktno u mikrookruženje tumora, tako da je veoma ciljano i mnogo bezbedniji način lečenja.“
Kada su ubrizgali modifikovanu vakciniju u miševe sa HNSCC otpornim na vakciniju, tumori su se smanjili ili, kod oko 50% miševa, potpuno su se očistili, što je značajno povećalo preživljavanje u poređenju sa životinjama koje su primile kontrolni virus, koji nije nosio TGF-β inhibitor. Važno je da tretman nije izazvao nikakve autoimune ili neželjene efekte povezane sa toksičnošću.
Zatim su istraživači testirali da li modifikovani virusi mogu da funkcionišu na sličan način u veoma agresivnom obliku melanoma koji je otporan na inhibitore anti-PD1 imunološke kontrolne tačke. Životinje koje nisu dobile tretman, anti-PD1 ili kontrolnu vakcinu sve su umrle u roku od oko 24 dana, dok je oko 20% onih koje su primile modifikovani virus imalo potpuno uklanjanje tumora.
Najdramatičniji rezultati su se desili kada je modifikovana vakcinija kombinovana sa anti-PD1. Kod 67% miševa tumori su se potpuno očistili, a preživljavanje je znatno produženo.
Delgoffe i njegov tim se nadaju da bi verzija njihovog modifikovanog virusa vakcinije, koju su licencirali za Kalivir Immunotherapeutics, uskoro mogla biti spremna za testiranje u kliničkim ispitivanjima na ljudima kao pomoćno sredstvo za inhibitore imunološke kontrolne tačke kod pacijenata koji nisu odgovorili na ove imunoterapije.
