Morfijum i drugi opioidi su od vitalnog značaja za lečenje teškog i hroničnog bola. Međutim, oni imaju dva problema — produžena upotreba stvara toleranciju na morfijum, gde su potrebne sve veće doze za isto ublažavanje bola, i paradoksalno, produžena upotreba takođe može da stvori ekstremnu osetljivost na bol, nazvanu hiperalgezija.
Istraživači sa Univerziteta Alabama u Birmingemu i Medicinskog fakulteta Bejlor u Hjustonu, Teksas, sada su pokazali da blokiranje aktivnosti enzima zvanog Tiam1 u određenim neuronima kičmenog stuba ukida toleranciju na morfijum i hiperalgeziju u modelu miša. Njihov rad ističe maladaptivnu neuralnu plastičnost posredovanu Tiam1 kao obećavajući terapeutski cilj za smanjenje tolerancije i produženje korisnosti morfijuma za ublažavanje bolova.
„Razumevanje mehanizama koji leže u osnovi tolerancije i hiperalgezije je od suštinskog značaja za poboljšanje korisnosti morfijuma u lečenju hroničnog bola“, rekao je dr Lingjong Li, vanredni profesor na Odeljenju za anesteziologiju i perioperativnu medicinu UAB.
Studiju, objavljenu u časopisu Mozak, vodili su Li i korespondentni autor Kimberli Tolias, doktorka, profesor na Medicinskom koledžu Bejlor.
U modelu miša, sedam dana ponovljenih tretmana morfijumom izazivaju toleranciju i hiperalgeziju. Značajno je da se tolerancija i hiperalgezija nastavljaju najmanje nedelju dana nakon povlačenja morfijuma, što sugeriše da je kontinuirani tretman morfijumom pokrenuo plastičnost nervnih funkcija u dorzalnom rogu kičme, zajedno sa plastičnošću u stvarnoj strukturi neurona.
Dorzalni rog kičme prima poruke o bolu sa perifernih delova tela i prenosi ih u mozak, ili može izazvati brzu refleksnu akciju, poput trzanja ruke od dodira vrućeg gorionika.
Koristeći mišji model neuropatskog bola, Li i Tolias su objavili prošle godine u časopisu Neuron da Tiam1 deluje tako da koordinira sinaptičku strukturnu i funkcionalnu plastičnost u neuronima dorzalnog roga kičme.
Štaviše, ciljanje na spinalni Tiam1 sa antisens oligonukleotidima ubrizganim u cerebrospinalnu tečnost efikasno je ublažilo neuropatsku preosetljivost na bol. Dakle, za trenutnu studiju, oni su pretpostavili da maladaptivna plastičnost posredovana Tiam1 takođe doprinosi toleranciji na morfijum i hiperalgeziji.
Prvo su otkrili da produženi tretman morfijumom značajno povećava količinu aktiviranog Tiam1 u neuronima dorzalnih rogova kičmenog stuba i da je Tiam1 ostao aktiviran nakon završetka sedmodnevnog tretmana morfijumom. Štaviše, globalno brisanje Tiam1 kod miševa ili uslovno brisanje Tiam1 iz neurona dorzalnih rogova kičme ili neurona ganglija dorzalnog korena u kičmi sprečilo je razvoj tolerancije na bol i hiperalgezije na morfijum.
Li, Tolias i kolege su takođe pokazali da je inhibicija Tiam1 signalizacije sa farmakološkim inhibitorom NSC23766 sprečila razvoj tolerancije protiv bolova na morfijum, poznate kao antinociceptivna tolerancija. Ta inhibicija je takođe sprečila razvoj hiperalgezije. Nocicepcija je nervna povratna informacija od kože do centralnog nervnog sistema radi otkrivanja bolnih i štetnih stimulansa.
Istraživači su otkrili da je davanje miševima NSC23766 istovremeno sa produženim tretmanom morfijumom blokiralo razvoj tolerancije na morfijum i hiperalgezije u zavisnosti od doze. Važno je da kada je lečenje NSC23766 počelo tek nakon što je završeno sedam dana lečenja morfijumom, NSC23766 je bio u stanju da preokrene uspostavljenu toleranciju i hiperalgeziju.
Poznato je da Tiam1 modulira aktivnost drugih proteina koji pomažu u izgradnji ili uklanjanju citoskeleta ćelija, a izgradnja aktinskih filamenata citoskeleta je deo stvaranja dendritične kičme. Dendriti su dodaci u obliku drveta pričvršćeni za telo neurona koji prima komunikaciju od drugih neurona; dendritične bodlje su izbočine nalik na trn iz grana. Svaka kičma može primiti ulaz od jednog aksona, povećavajući broj kontakata između neurona.
Pored Neuron studije o neuropatskom bolu iz 2023., Li i Tolias, u studiji Journal of Clinical Investigation iz 2022. godine, otkrili su da depresija izazvana hroničnim bolom dovodi do aktiviranog Tiam1 u piramidalnim neuronima prednjeg cingularnog korteksa mozga, što dovodi do povećan broj bodlji na nervnim dendritima.
U trenutnoj studiji tolerancije na morfijum, istraživači su pronašli slične morfološke promene dendritične kičme. Produženi tretman morfijumom povećao je gustinu dendritskih bodlji u neuronima širokog dinamičkog opsega kod miševa divljeg tipa, a to je bilo praćeno dokazima polimerizacije aktinskih filamenata u neuronima. Nasuprot tome, Tiam1-nokaut miševi nisu pokazali povećanje gustine dendritskih bodlji nakon produženog tretmana morfijumom.
Na neuralnim dendritima, NMDA receptor je receptor glutamata, primarnog ekscitatornog neurotransmitera. Drugi istraživači su pokazali da je centralna senzibilizacija kičmenog dorzalnog roga posredovana NMDAR-om umešana u toleranciju na morfijum i hiperalgeziju. Li i Tolias su otkrili da je Tiam1 potreban za ove promene NMDAR-a.
U kontrolama divljeg tipa, sedmodnevni tretman morfijumom je povećao nivoe dve sinaptičke NMDAR podjedinice, dok su ti nivoi sinaptičkih NMDAR podjedinica ostali nepromenjeni nakon sedmodnevnog tretmana morfijumom kod Tiam1-nokaut miševa.
Slično tome, elektrofiziološki snimci neurona dorzalnih rogova kod miševa divljeg tipa otkrili su da je sedmodnevni tretman morfijumom značajno povećao postsinaptičke NMDAR struje izazvane pufnom primenom NMDA, povećanje koje nije primećeno kod Tiam1-nokaut miševa.
Konačno, istraživači su pokazali da kombinovana terapija morfijuma i NSC23766 daje dugotrajnu anti-nocicepciju bez razvoja tolerancije za upravljanje hroničnim bolom.
„Uzeti zajedno, naši farmakološki rezultati ističu potencijalnu korist od inhibicije Tiam1 signalizacije za smanjenje tolerancije i produženje upotrebe morfijuma u lečenju hroničnog bola“, rekao je Li.
