U slučajevima hemofilije A, organizmu delimično ili potpuno nedostaje faktor koagulacije krvi VIII (FVIII), ili je faktor formiran pogrešno. Pacijenti obično dobijaju FVIII koji dolazi iz krvi donora ili se proizvodi genetskim inženjeringom. Međutim, oko jedne trećine onih koji se leče od teške hemofilije A razvijaju antitela (inhibitore) protiv FVIII. Istraživači sa Paul-Ehrlich-Instituta otkrili su da proteini komplementa iz imunog sistema snažno utiču na reakcije T ćelija (imunih ćelija) na FVIII i mogu biti uključeni u formiranje inhibitora. Haematologica je izvestila o rezultatima njihovog rada u svom onlajn izdanju 2. februara 2023. godine.
Hemofilija A je najčešći oblik hemofilije (bolesti krvi). Pacijenti doživljavaju spontano ili produženo krvarenje zbog delimičnog ili potpunog nedostatka FVIII, ili gubitka funkcije FVIII koji imaju. Bolest se javlja skoro isključivo kod dečaka i muškaraca (incidencija hemofilije je oko 1:5000 kod muške novorođenčadi). Lečenje zamenskom terapijom obično se sastoji od redovnih injekcija nedostajućeg faktora koagulacije VIII, čime se omogućava normalna hemostaza. Proteini FVIII koji se koriste u terapiji zamene se ili dobijaju iz donorske plazme ili proizvode genetskim inženjeringom (rekombinantno). Alternativno, može se ubrizgati emicizumab, monoklonsko antitelo koje zamenjuje funkciju faktora VIII.
Najozbiljnija komplikacija u lečenju hemofilije A je razvoj antitela protiv faktora VIII (koji se nazivaju i inhibitori), koji se javljaju kod oko 35% pacijenata sa teškom hemofilijom A, posebno u ranoj fazi njihovog lečenja. Rizik od ove komplikacije je veći kod pacijenata sa hemofilijom A koji imaju potpuni nedostatak endogenog FVIII nego kod pacijenata sa blagom ili umerenom hemofilijom A, kod kojih je FVIII još uvek u izvesnoj meri funkcionalan. Međutim, i dalje je moguće da pacijenti sa manjim varijacijama FVIII razviju inhibitore i, obrnuto, pacijenti sa teškom hemofilijom A da ne razviju inhibitore. Čini se da drugi faktori kao što su imunogenetička svojstva ili intenzitet i okolnosti u vezi sa lečenjem FVIII takođe utiču na nivo rizika.
Još uvek nije u potpunosti razjašnjeno koji imunološki procesi na kraju dovode do razvoja inhibitora protiv proizvoda FVIII. Sumnja se da signali imunološke opasnosti podstiču formiranje inhibitora. Signali opasnosti su molekuli ili supstancije glasnika koje komuniciraju sa telom kada postoji kritična situacija. Ovi signali uključuju molekule koji se obično javljaju na površini bakterija (lipopolisaharidi, LPS) ili određene proteine ili glasnike koje telo oslobađa tokom operacije. Izbegavanje lečenja FVIII u ranjivim vremenima, kao što je tokom akutnih infektivnih bolesti—povezanih sa povećanim prisustvom signala imunološke opasnosti—uočeno je da smanjuje rizik od formiranja inhibitora.
Istraživačka grupa koju je predvodila profesorka Zoe Vajbler, šefica odeljenja za testiranje proizvoda u sekciji za imunološke lekove i zamenica šefa Odeljenja za imunologiju na Paul-Ehrlich-Institutu, već je pokazala u prethodnim studijama da proteini FVIII dobijeni iz plazme, ali ne i rekombinantni Proteini FVIII, mogu aktivirati imune ćelije (dendritične ćelije) u prisustvu takvih signala imunološke opasnosti, koji zatim mogu posredovati u formiranju specifičnih T ćelija.
U trenutnoj studiji, istraživačka grupa je istraživala da li komponente krvne plazme, koje su prirodno sadržane i u proizvodima FVIII dobijenim iz plazme iu ljudskoj plazmi, mogu da utiču na reakcije T-ćelija. Istraživači su otkrili da dodavanje plazme rekombinantnom FVIII i imunim ćelijama stimulisanim lipopolisaharidom, zvanim dendritične ćelije, indukuje sazrevanje T ćelija specifičnih za FVIII. Lipopolisaharidi se nalaze na površini bakterija i imuni sistem ih doživljava kao signal opasnosti. U daljim eksperimentima, istraživačka grupa je pokazala da su proteini komplementa C3a i, u manjoj meri, C5a ključni za ove reakcije T-ćelija posredovane LPS-om.
Istraživanje sugeriše da proteini komplementa snažno utiču na odgovore T-ćelija na FVIII. Ovo bi moglo da objasni zašto primena FVIII može doprineti razvoju inhibitora u određenim situacijama, kao što su infekcije.
„Formiranje antitela protiv faktora koagulacije VIII, koji se obično naziva inhibitorima, je ozbiljna komplikacija koja proističe iz supstitucione terapije kod pacijenata sa hemofilijom A. Sada smo otkrili da proteini komplementa, koji pripadaju urođenom imunom sistemu, igraju važnu ulogu u formiranje ovih inhibitora u vezi sa signalima opasnosti.Molekuli koji funkcionišu da ukazuju na prisustvo infekcije u telu su primer takvih signala opasnosti.Znanje stečeno u ovoj studiji moglo bi pomoći u razvoju pristupa za smanjenje rizika od formiranje inhibitora tokom lečenja pacijenata sa hemofilijom A“, kaže Vaibler.
