Dodavanje antiinflamatornog leka imunoterapiji inhibitoru kontrolne tačke protiv PD1 pokazalo je veliko obećanje kao nova strategija protiv uznapredovalog raka pluća, zasnovana na rezultatima malog kliničkog ispitivanja koje su vodili istraživači u Abramsonovom porodičnom centru za rak na Perelman školi Univerziteta u Pensilvaniji.
Rezultati objavljeni u časopisu Nauka, baziraju strategiju na gomilanju dokaza o dvostrukoj prirodi upale – može biti korisno protiv infektivnih patogena i karcinoma u kratkom roku, ali takođe može dovesti do oslabljenog imunološkog sistema kada postane hronično. Rad je naslovljen „Kombinovana JAK inhibicija i PD-1 imunoterapija za pacijente sa rakom pluća bez malih ćelija“.
Znaci ovog hroničnog inflamatornog odgovora, posebno koji uključuju citokin koji se zove interferon, često se vide kod pacijenata koji uzimaju imunoterapiju protiv raka i povezani su sa lošijim ishodima.
U studiji, istraživači su koristili lek koji se zove JAK1 inhibitor kako bi specifično smanjili upornu inflamatornu signalizaciju, a da pritom ne ometaju početnu inflamatornu signalizaciju potrebnu za stvaranje antitumorske aktivnosti. Inhibitor JAK1 je davan šest nedelja kod 21 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom ne-malih ćelija pluća (NSCLC), ali tek nakon što su primili dve doze anti-PD1 imunoterapije.
Rezultat je bila ukupna stopa odgovora od 67% i medijan preživljavanja bez progresije bolesti od skoro 24 meseca, što je i jedno i drugo veoma visoko za uznapredovali NSCLC.
„Mnogi onkolozi bi mogli smatrati da je iznenađujuće kombinovati JAK inhibitor sa imunoterapijom jer je fokus obično bio na stvaranju snažnog inflamatornog odgovora za efikasan anti-PD1 tretman. Međutim, sve je veće razumevanje da hronična upala, posebno hronični interferon, može biti štetna “, rekao je ko-stariji autor Andi Minn, MD, Ph.D., profesor radijacione onkologije i direktor Centra za imunoterapiju, imunološku signalizaciju i zračenje Mark Foundation.
„Visoka stopa odgovora naše studije i poboljšanja imunih ćelija sugerišu da bi naš pristup mogao pomoći u kontroli upale i nivoa interferona pre nego što postanu štetni.“
„Takođe je ohrabrujuće da su najbolji reagovali u ovom ispitivanju oni koji su imali ili nisku početnu upalu ili visoku početnu upalu koja je reagovala na tretman inhibitorom JAK1“, rekao je ko-stariji autor E. John Vherri, MD, predsednik Richarda i Barbare Schiffrin Uvaženi profesor, šef Katedre za sistemsku farmakologiju i translacionu terapiju i direktor Instituta za imunologiju i imunološko zdravlje.
Prvi autori studije bili su Divij Matthev, Ph.D., postdoktorski istraživač u Vherri Lab, i Melina Marmarelis, MD, docent medicine (hematologija-onkologija) na Medicinskom fakultetu Univerziteta Pensilvanije Perelman i direktor istraživač kliničkog ispitivanja. Drugi koautori studije su Kejtlin Foli, MD, dr, bivša medicina u laboratoriji Minn, i Džošua Bauml, MD, bivši docent medicine i ko-glavni istraživač kliničkog ispitivanja.
Iako ispitivanje nije uključivalo grupu za poređenje, rezultati su ukazivali na zapanjujuću efikasnost kombinacije. Stope odgovora na sam pembrolizumab u velikim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NSCLC stadijuma 4 obično su bile približno 45%. U ovom slučaju, ukupna stopa odgovora bila je 67% – a čak i sada, značajan deo pacijenata ostaje živ, što sugeriše da su mnogi od ovih odgovora trajni.
Analize pacijenata i raniji testovi na NSCLC mišjim modelima, podržali su obrazloženje lečenja: Niži nivoi inflamacije izazvane interferonom na početku ili nakon tretmana itacitinibom bili su povezani sa znacima efikasnijeg odgovora CD8 T ćelija – i boljim ukupnim ishodima.
Istraživači sada planiraju da nastave sa većim potvrdnim kliničkim ispitivanjem, kao i dodatnim istraživanjima o ulozi inhibicije JAK1 kod pacijenata sa progresijom bolesti na imunoterapiji, što je oblast velike kliničke potrebe.
