Ćelije raka sa dodatnim hromozomima zavise od tih hromozoma za rast tumora, otkriva nova studija Jejla, a njihovo eliminisanje sprečava ćelije da formiraju tumore. Nalazi, kažu istraživači, sugerišu da selektivno ciljanje dodatnih hromozoma može ponuditi novi put za lečenje raka.
Studija je objavljena 6. jula u časopisu Science.
Ljudske ćelije obično imaju 23 para hromozoma; dodatni hromozomi su anomalija poznata kao aneuploidija.
„Ako pogledate normalnu kožu ili normalno plućno tkivo, na primer, 99,9% ćelija imaće pravi broj hromozoma“, rekao je Džejson Šelcer, docent hirurgije na Medicinskom fakultetu Jejla i viši autor studije. „Ali znamo više od 100 godina da su skoro svi kanceri aneuploidni.“
Međutim, bilo je nejasno kakvu ulogu imaju dodatni hromozomi u nastanku raka — na primer, da li izazivaju rak ili su uzrokovani njime.
„Dugo smo mogli da posmatramo aneuploidiju, ali ne i da manipulišemo njome. Jednostavno nismo imali prave alate“, rekao je Šelcer, koji je takođe istraživač u Centru za rak Jejla. „Ali u ovoj studiji, koristili smo tehniku genskog inženjeringa CRISPR da bismo razvili novi pristup za eliminaciju celih hromozoma iz ćelija raka, što je važan tehnički napredak. Mogućnost da se manipuliše aneuploidnim hromozomima na ovaj način će dovesti do boljeg razumevanja kako funkcionišu“.
Studiju su zajedno vodili bivši članovi laboratorije Vishruth Girish, sada M.D.-Ph.D. student na Medicinskom fakultetu Johns Hopkins i Asad Lakhani, sada postdoktorski istraživač u laboratoriji Cold Spring Harbor.
Koristeći svoj novorazvijeni pristup – koji su nazvali obnavljanje disomije u aneuploidnim ćelijama koristeći CRISPR ciljanje ili ReDACT – istraživači su ciljali na aneuploidiju kod melanoma, raka želuca i ćelijskih linija jajnika. Konkretno, uklonili su aberantnu treću kopiju dugog dela – takođe poznatog kao „k ruka“ – hromozoma 1, koji se nalazi u nekoliko vrsta raka, povezan je sa progresijom bolesti i javlja se u ranoj fazi razvoja raka.
„Kada smo eliminisali aneuploidiju iz genoma ovih ćelija raka, to je ugrozilo maligni potencijal tih ćelija i one su izgubile sposobnost da formiraju tumore“, rekao je Šelcer.
Na osnovu ovog nalaza, istraživači su predložili da ćelije raka mogu imati „aneuploidnu zavisnost“ – naziv koji se poziva na ranija istraživanja koja su otkrila da eliminacija onkogena, koji mogu pretvoriti ćeliju u ćeliju raka, remeti sposobnost raka da formira tumor. Ovaj nalaz je doveo do modela rasta raka koji se naziva „onkogenska zavisnost“.
Kada su istraživali kako bi dodatna kopija hromozoma 1k mogla da promoviše rak, istraživači su otkrili da više gena stimuliše rast ćelija raka kada su bili prezastupljeni – jer su bili kodirani na tri hromozoma umesto na tipična dva.
Ova prekomerna ekspresija određenih gena takođe je ukazala istraživače na ranjivost koja bi se mogla iskoristiti za ciljanje raka sa aneuploidijom.
Prethodna istraživanja su pokazala da je gen kodiran na hromozomu 1, poznat kao UCK2, neophodan za aktiviranje određenih lekova. U novoj studiji, Sheltzer i njegove kolege su otkrili da su ćelije sa dodatnom kopijom hromozoma 1 osetljivije na te lekove nego ćelije sa samo dve kopije, zbog prekomerne ekspresije UCK2.
Dalje, primetili su da ova osetljivost znači da lekovi mogu da preusmere ćelijsku evoluciju dalje od aneuploidije, omogućavajući ćelijsku populaciju sa normalnim brojem hromozoma i, prema tome, manjim potencijalom da postanu kancerogeni. Kada su istraživači stvorili mešavinu sa 20% aneuploidnih ćelija i 80% normalnih ćelija, aneuploidne ćelije su preuzele vlast: nakon devet dana, one su činile 75% smeše. Ali kada su istraživači izložili 20% aneuploidnu smešu jednom od lekova zavisnih od UCK2, aneuploidne ćelije su činile samo 4% mešavine devet dana kasnije.
„Ovo nam je govorilo da aneuploidija može potencijalno funkcionisati kao terapeutska meta za rak“, rekao je Sheltzer. „Skoro svi karcinomi su aneuploidni, tako da ako imate neki način da selektivno ciljate te aneuploidne ćelije, to bi, teoretski, moglo biti dobar način za ciljanje raka dok ima minimalan efekat na normalno, nekancerozno tkivo.“
Potrebno je uraditi više istraživanja pre nego što se ovaj pristup može testirati u kliničkom ispitivanju. Ali Sheltzer ima za cilj da pomeri ovaj rad na životinjske modele, proceni dodatne lekove i druge aneuploidije i udruži se sa farmaceutskim kompanijama kako bi napredovao ka kliničkim ispitivanjima.
„Veoma smo zainteresovani za kliničko prevođenje“, rekao je Sheltzer. „Tako da razmišljamo o tome kako da proširimo naša otkrića u terapeutskom pravcu.“
