Nova studija koju je vodila škola Leonarda Davisa naglašava kako su transpozoni — koji se obično nazivaju „geni za skakanje“ zbog njihove sposobnosti da se kreću u različite delove genoma — povezani sa bolestima i opadanjem starosti, kao i kako su dodatni geni koji upravljaju transpozonom ekspresija može jednog dana biti terapeutska meta za starenje.
Studija „Pristup zasnovan na eKTL-u otkriva kandidate za regulatore nivoa LINE-1 RNK u limfoblastoidnim ćelijama“, objavljena je u PLOS Genetics 7. juna 2024.
Transpozoni čine približno 45% ljudske DNK, a njihova aktivnost je u velikoj meri potisnuta u mlađim, zdravim ćelijama. Međutim, sa godinama, ovi geni se više izražavaju i postaju pokretljiviji, što je u korelaciji sa različitim opadanjima funkcije vezanim za uzrast, rekla je Berenis Benajun, autorka studije.
„Pitanje je, ‘Da li je povećana aktivnost transpozona samo nusprodukt starenja, ili bi zapravo mogla pokrenuti aspekte starenja?’“, rekla je ona.
Benajun, vanredni profesor gerontologije, bioloških nauka, biohemije i molekularne medicine, rekao je da je pandemija COVID-19 bila deo inspiracije za studiju.
Dok su zatvaranja značila da je vreme u laboratoriji bilo teže doći, Benajun i njen tim su se okrenuli „riznici“ postojećih podataka o ljudskom genomu (koji su geni prisutni u DNK) i podataka o transkriptomu (koji su geni aktivni i transkribovani u RNK za proizvodnju proteina) koji bi se mogli proučavati na daljinu pomoću kompjuterske analize .
Tim se fokusirao na dugo isprepleteni element 1 (LINE-1), porodicu transpozona koji zajedno čine oko 17% ljudskog genoma. Prethodne studije su pokazale da je, kao i drugi transpozoni, LINE-1 takođe izraženiji sa godinama i kod bolesti povezanih sa starenjem.
Huan Bravo, postdoktorski saradnik u laboratoriji Benaioun i prvi autor studije, dizajnirao je analizu koristeći podatke sekvenciranja DNK i RNK iz humanih limfoblasta, vrste imunih ćelija. Analiza lokusa kvantitativnih osobina ekspresije (eKTL) koju je kreirao pokazala je nekoliko gena koji utiču na ekspresiju LINE-1.
„Transpozoni su istorijski ignorisani iz nekoliko razloga, od kojih je jedan dodatna i tehnička složenost kvantifikacije nivoa transpozonske RNK“, rekao je Bravo.
„Ipak, uključivanjem i gena koji kodiraju proteine i transpozona u našu analizu, uspeli smo da dodamo sloj našoj analizi gde smo mogli da identifikujemo gene koji kodiraju proteine čiji nivoi su varirali i potencijalno regulisani nivoima transposona.“
Pored proučavanja regulacionog aspekta transpozona, pristup je takođe omogućio proučavanje potencijalnih efekata vezanih za starenje koje može imati disregulacija transpozona, rekao je on.
„Uz pomoć naših saradnika, uspeli smo da utvrdimo da li je genomska varijacija povezana sa transpozonom ranije bila povezana sa bolestima povezanim sa starenjem od strane drugih istraživača“, rekao je Bravo. „I zaista, bilo je.“
Radeći sa saradnicima na Univerzitetu Kolumbija, tim je uporedio sumnjive gene sa transkriptomskim i genomskim podacima od više od 400 pojedinaca. Rezultati daju jasnu sliku o odnosu između povećane ekspresije LINE-1, ekspresije njegovih sumnjivih regulatornih gena i znakova ubrzanog starenja.
„Ova studija postavlja novi okvir za proučavanje transpozona i dodaje korpusu dokaza koji pokazuju da aktivacija prenosivih elemenata doprinosi starenju“, rekao je Benajun.
Ona je dodala da je ova studija takođe bila nova u delu fokusiranja na aktivnost i regulaciju transpozona u somatskim (telesnim) ćelijama, u odnosu na reproduktivne ćelije ili ćelije raka.
„Većina svega što znamo o regulaciji transpozona potiče od zametnih ćelija ili ćelija raka; ništa nije urađeno da se pogleda regulacija transpozona u normalnim somatskim ćelijama“, rekla je ona.
Da bi podržali svoje nalaze, Benajun i njen tim su radili sa ljudskim ćelijama in vitro kako bi videli kako prekomerna ekspresija sumnjivih regulatornih gena utiče na aktivnost LINE-1. Inženjerske ćelije za prekomernu ekspresiju dva gena, IL16 i STARD5, značajno su povećale ukupnu ekspresiju LINE-1. Pored toga, lečenje normalnih ćelija kratkotrajnim izlaganjem proteinu IL16 takođe je izazvalo veću ekspresiju LINE-1.
„Ovo su novi validirani regulatori aktivnosti prenosivih elemenata, i oni su potencijalne mete za starenje“, rekao je Benaioun.
Regulisanje gena za skakanje je novi opis posla za oba ova gena, ali njihove potencijalne veze sa starenjem imaju smisla, rekao je Bravo. STARD5 je uključen u kretanje holesterola unutar ćelija i pojačan je kao odgovor na stres u endoplazmatskom retikulumu (ER) — organeli uključenoj u sintezu proteina i metabolizam lipida.
„Starenje je često praćeno promenama koje mogu da podstaknu stres u hitnoj pomoći. S obzirom na njegovu ulogu, moguće je da je STARD5 uključen u promene vezane za uzrast“, rekao je Bravo. „Interesantno je da smo primetili da je povećanje STARD5 dovelo do povećanja regulacije IL16, što sugeriše da može postojati sinergija između ova dva u aktiviranju transpozona.
IL16 je uglavnom poznat po svojoj ulozi u regulisanju imunološkog odgovora na infekciju, iako su otkrili da se nivoi u krvi povećavaju sa godinama. Veze između skakaće aktivnosti gena i imunoloških odgovora nisu nasilne – istraživanje evolucione biologije pokazalo je da su transpozoni potomci drevnih virusa koji su se nastanili u ćelijama, objasnio je Benajun.
Pored toga, hronična inflamacija niskog stepena je jedan od znakova biološkog starenja, koji bi mogao biti vezan za imune odgovore na ekspresiju transpozona.
Pored toga, prethodne studije su ukazale na moguću ulogu u bolestima starenja za još jedan od gena istaknutih ovom analizom, varijaciju gena HLA; međutim, trenutna tehnička ograničenja sprečila su eksperimentalnu validaciju pored STARD5 i IL16, objasnio je Benajun. U svakom slučaju, ova studija takođe služi kao dokaz principa da je ova vrsta analize moćna nova tehnika u istraživanju starenja, dodala je ona.
„Uspeli smo da pronađemo uzbudljive nove rezultate koristeći skup podataka star 15 godina“, rekao je Benajun.
„Ovaj pristup se može koristiti na većim grupama podataka, što otvara vrata za pronalaženje više ovih regulatora. Odatle bismo mogli da identifikujemo terapijske ciljeve za starenje i bolesti povezane sa starenjem.“
