Istraživači Northvestern Medicine otkrili su da je prekomerna ekspresija faktora transkripcije sprečila gubitak kostiju kod mišjih modela hronične bolesti bubrega, prema nedavnoj studiji objavljenoj u Journal of Clinical Investigation.
Nalazi pokazuju da transkripcioni faktor hepatocitni nuklearni faktor 4 alfa (HNF4α) reguliše slabost kostiju i da je umešan u razvoj renalne osteodistrofije (ROD), uobičajene komplikacije hronične bolesti bubrega koja smanjuje metabolizam koštanih ćelija i slabi kosti tokom vremena.
„Ovaj rukopis pruža šablon za nova otkrića koja bi mogla da pomognu u rešavanju osnovnih mehanizama ROD“, rekao je dr Nikolae Valentin David, dr Frank Krumlovski, profesor medicine na Odeljenju za nefrologiju i hipertenziju i stariji autor knjige studija.
Više od 37 miliona ljudi u SAD ima hroničnu bolest bubrega, a većina će takođe razviti ROD. Ne postoji lek za ovo stanje osim transplantacije bubrega, a neželjeni efekti mogu uključivati gubitak koštane mase, deformitete skeleta, povećan rizik od preloma kostiju i kardiovaskularne probleme.
Trenutno se tretmani za ROD fokusiraju na lečenje sistemskog poremećaja mineralnog metabolizma, što uključuje korekciju nivoa cirkulišućih fosfata, paratiroidnog hormona i vitamina D. Uprkos ovoj i drugim trenutnim terapijama, međutim, prelomi kostiju u vezi sa hroničnom bolešću bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su se više nego udvostručili u poslednje dve decenije zbog nedostatka istraživanja o patogenezi ROD, kaže David.
Prema Valentinu, sistem klasifikacije kostiju „promet, mineralizacija, zapremina“ (TMV) koji se koristi za definisanje tipa ROD odražava to pitanje. Međutim, trenutno ograničeno razumevanje ROD patobiologije ne odražava veće stanje nauke u skeletnoj biologiji uopšte i u razumevanju signalizacije koštanih ćelija, rekao je on.
„Nedostatak napretka u poboljšanju kliničkih ishoda ROD uprkos strategijama koje smatraju da klasifikacija TMV podržava potrebu za tretmanima koji su zasnovani na najsavremenijoj nauci u patobiologiji ROD“, rekao je Valentin.
U trenutnoj studiji, Valentinova laboratorija je istraživala uzorke koštanog tkiva zdravih pacijenata i pacijenata sa dijagnozom hronične bolesti bubrega, kao i uzorke koštanog tkiva iz mišjih modela ROD-a. Koristeći sekvenciranje RNK, otkrili su da se HNF4α, transkripcioni faktor za koji se zna da se eksprimuje u jetri, takođe eksprimuje u kostima i da je ekspresija HNF4α kosti smanjena kod pacijenata i miševa sa ROD.
Zatim, istraživači su prekomerno eksprimirali HNF4α u osteoblastima (ćelije koje grade kost) kod miševa sa hroničnom bolešću bubrega, otkrivši da je to smanjilo slabost kostiju i sveukupno korigovalo abnormalnosti skeleta.
Koristeći multi-omične tehnike za analizu koštanog tkiva i osteoblasta koji nemaju ili prekomerno eksprimiraju izoforme HNF4α, otkrili su da izoforma HNF4α2 reguliše osteogenezu, metabolizam koštanih ćelija i ćelijsku smrt.
„Ono što je posebno u ulozi HNF4α2 u kostima je njegova očuvana funkcija u organima i ćelijama, da reguliše metaboličku aktivnost i transport u osteoblastima uporedivu sa njegovom ulogom u hepatocitima i proksimalnim tubularnim ćelijama bubrega, zajedno sa regulacijom osteoblast-specifičnih osteogenih gena“, rekao je David.
Nalazi sugerišu da bi pacijenti sa ROD potencijalno mogli imati koristi od novih terapija koje ciljaju ekspresiju HNF4α kako bi se odložilo napredovanje krhkosti kostiju i poboljšao kvalitet života, prema Davidu, ali samo ako se više istraživačkih napora fokusira na ovaj cilj.
„Najsavremenije metode omike primenjene na kosti dovešće do velikog napretka u našem razumevanju patogeneze ROD-a i informisati o razvoju ciljanih strategija koje modifikuju bolest i lečenja. Ove nove metode se tek sada primenjuju na ROD, ali nedostaje osnovna infrastruktura za razvoj klinički relevantnih istraživanja usmerenih na pacijenta, što ometa razvoj strategija koje će poboljšati život pacijenata koji žive sa hroničnom bolešću bubrega“, rekao je David.
David je dodao da njegov tim sada istražuje ulogu HNF4α2 u kostima i bubrezima i njegovu veću ulogu u napredovanju ROD-a i hroničnoj bolesti bubrega.
„Smatramo da je njegovo progresivno opadanje kostiju koje je paralelno sa progresijom hronične bolesti bubrega deo većeg višeorganskog metaboličkog reprogramiranja koje, ako se spreči, može odložiti ne samo napredovanje ROD-a, već i opadanje funkcije bubrega“, rekao je David.
