Naučnici su identifikovali protein koji igra ključnu ulogu u delovanju nekoliko novih terapija raka. Istraživači kažu da će otkriće verovatno pomoći naporima da se fino podesi upotreba imunoterapije protiv nekoliko izazovnih karcinoma. Oni izveštavaju o svojim nalazima u časopisu Cancer Research. Rad je naslovljen, „Kanal plazma membrane TRPM4 posreduje u nekrozi izazvanoj imunogenom terapijom.“
„Većina lekova protiv karcinoma uzrokuje da se ćelije raka skupe i umru u kontrolisanom procesu poznatom kao apoptoza. Ali apoptoza obično ne aktivira snažno imune ćelije“, rekao je David Shapiro, profesor biohemije na Univerzitetu Ilinois Urbana-Champaign koji je vodio istraživanje sa bivšim diplomiranim studentom Santanu Ghoshom. „Međutim, nekoliko novih terapija raka uzrokuje da ćelije raka oteknu i pucaju. Protein koji smo identifikovali, natrijum-jonski kanal poznat kao TRPM4, ključan je za terapije raka koje promovišu ovu vrstu ćelijske smrti, koja se zove nekroza.“
Za razliku od apoptoze, nekroza snažno signalizira imunološkom sistemu da cilja i očisti ostatke umirućih ćelija, rekao je Shapiro. „Ovo sugeriše da tretmani koji promovišu nekrozu mogu poboljšati imunoterapije protiv solidnih tumora“, rekao je on.
TRPM4 je prvi proteinski medijator nekroze izazvane terapijom protiv raka koji je opisan, rekao je Shapiro.
U prethodnom radu, Shapiro, profesor hemije U. of I. i koautor studije Pol Hergenroter i njihove kolege razvili su dva leka — jedinjenje nazvano BHPI i kasnije, efikasniji agens poznat kao ErSO — koji dramatično podstiče nekrozu u čvrstim tumorima. smanjenje i često iskorenjivanje primarnih i metastatskih tumora kod miševa.
Ovi lekovi deluju tako što se vezuju za receptore estrogena na ćelijama raka i potiskuju normalno zaštitni ćelijski put reagovanja na stres. Ovaj put, „predviđeni neokrenuti proteinski odgovor, ili a-UPR“, na kraju dovodi do toga da ćelija nabrekne, curi i umre.
„Iako smo identifikovali početne korake u a-UPR putu koji ubija ćelije raka, specifični proteini koji posreduju u oticanju ćelija, rupturi i brzoj nekrotičnoj smrti ćelija ostali su nepoznati“, rekao je Shapiro.
Da bi identifikovali relevantne proteine, Shapiro i njegove kolege su pregledali ćelije raka dojke tako što su izbacili svaki od otprilike 20.000 pojedinačnih gena u ćelijama raka, a zatim tretirali izmenjene ćelije sa BHPI ili ErSO. Ćelije koje su se oduprle tretmanima sa ovim agensima otkrile su koji su geni suštinski za efikasnost lekova.
Istraživači su bili iznenađeni kada su otkrili da se TRPM4 pojavio kao ključni pokretač procesa nekroze u ćelijama raka tretiranim ErSO i BHPI. Tim je takođe otkrio da je TRPM4 važan za aktivnost nekoliko drugih terapija raka koje izazivaju nekrozu.
„Ovo će omogućiti lekarima da identifikuju pacijente koji će najverovatnije imati koristi od terapija koje izazivaju nekrozu jer njihovi kanceri imaju visoke nivoe TRPM4“, rekao je Shapiro.
Dalja studija je otkrila da povećanje intracelularnog kalcijuma izazvano ErSO dovodi do otvaranja kanala TRPM4, omogućavajući jonima natrijuma i vodi da teku u ćeliju. Priliv uzrokuje da ćelija nabrekne, pukne i curi, aktivirajući imune ćelije i izazivajući ih da žure na mesto mrtvih ćelija.
„Lečenje raka je transformisano imunoterapijom, koja uklanja kočnice sa imunih ćelija, omogućavajući im da napadaju ćelije raka“, rekao je Šapiro. „Ali imunoterapija je imala ograničen uspeh protiv čvrstih tumora kao što su ER-pozitivni rak dojke i rak pankreasa.“
Ciljanjem TRPM4 puta u čvrstim tumorima, naučnici mogu dodatno poboljšati antikancerogene terapije koje izazivaju nekrozu dostupne za borbu protiv takvih tumora, rekao je on.
„Otkrili smo da lek protiv raka ErSO deluje kao starter na automobilu koji okreće motor i onda više nije potreban kada motor radi“, rekao je Goš. „Otok izazvan TRPM4 izaziva smrtonosni stres koji ubija ćelije raka. Samo jednosatno izlaganje ErSO efektivno je ubilo ćelije raka nekoliko dana kasnije.“
