Angelmanov sindrom je redak neurorazvojni poremećaj koji karakterišu promene u strukturi mozga, teška intelektualna ometenost, poremećaji govora, motoričke funkcije, epilepsija, spavanje i jedinstveno ponašanje koje pogađa 1 od 10.000 do 24.000 ljudi i za koje trenutno nije dostupan lek ili lečenje.
Istraživači sa Instituta za neurološka istraživanja Jan i Dan Dankan (Duncan NRI) u Teksaškoj dečijoj bolnici i Medicinskom koledžu Bejlor sada su otkrili da pristup genskoj terapiji može efikasno da preokrene ključne simptome ovog poremećaja kod odraslih i maloletnih modela glodara, što pokazuje da Terapijski dobni prozor za Angelmanov sindrom je mnogo širi nego što je ranije objavljeno i nudi novi tračak nade za pacijente i njihove porodice pogođene ovim razornim poremećajem.
Štaviše, studija je otkrila dva klinički važna biomarkera koji se mogu koristiti za procenu efikasnosti ovog i drugih terapijskih pristupa u budućim kliničkim ispitivanjima za ovaj poremećaj. Studija je nedavno objavljena u eLife-u.
Angelmanov sindrom nastaje kada kopija gena UBE3A nasleđena od majke nedostaje ili je defektna. Ljudi obično nasleđuju jednu kopiju gena UBE3A od svakog roditelja. U većini tkiva, obe kopije gena su uključene (aktivne). Međutim, u nervnim ćelijama centralnog nervnog sistema (tj. mozgu i kičmenoj moždini), ekspresija kopije gena primljena od oca je isključena (utišana). Ovaj fenomen roditeljske specifične aktivacije i utišavanja gena naziva se genomsko utiskivanje i kao rezultat toga, neuroni potomstva imaju samo jednu aktivnu kopiju ovog gena.
Ako se ta aktivna, majčinska kopija izgubi zbog hromozomskih preuređivanja ili postane defektna zbog mutacija, to dovodi do potpunog gubitka UBE3A proteina u neuronima. Ovo utiče na različite aspekte razvoja i funkcije mozga jer je ovaj protein ključan za održavanje ravnoteže između sinteze i razgradnje nekoliko drugih proteina.
Prethodne studije na modelima Angelmanovih glodara dale su neke uvide u mehanizme koji leže u osnovi ovog genetskog poremećaja i identifikovale su potencijalne terapijske strategije. Terapijska strategija koja se bavi osnovnim uzrokom ovog genetskog poremećaja i ima veliko obećanje je reaktivacija utišane očeve kopije UBE3A gena koristeći pristupe genske terapije kao što su antisens oligonukleotidi (ASO) ili CRISPR/Cas9.
Naročito, prethodne studije dokazivanja koncepta pokazale su da je ovaj pristup bio efikasan u obnavljanju nekoliko neuroloških simptoma na životinjskim modelima Angelmanovog sindroma ako je terapija primenjena u veoma mladom dobu.
„Prethodne studije koje su koristile ASO strategiju bile su u stanju da spasu neke neurološke simptome kod mlađih životinja, ali je pristup bio manje efikasan kod starijih životinja. Ovi eksperimenti sugerisali su da bi se radi maksimalne koristi ovaj pristup idealno morao primeniti veoma rano, možda čak i u materici u materici. Angelman pacijenti“, rekao je glavni autor dr Mingshan Ksue, docent na Bajlor koledžu i istraživač Duncan NRI.
„Ovo je izazvalo zabrinutost u vezi njegove efikasnosti u kliničkim ispitivanjima na ljudima jer tipični pacijent Angelman ima između jedne do četiri godine kada dobije dijagnozu ovog stanja. Stoga smo odlučili da testiramo da li će primena ASO starijim Angelman miševima poboljšati dva simptoma — abnormalna električna aktivnost mozga i poremećaji spavanja — oba su klinički veoma važna, ali nisu proučavana u kontekstu ove terapije.
U ovoj studiji, Ksue i njegov tim su prvo generisali novi nulti mišji model Angelmanovog sindroma. Za razliku od postojećih modela Angelmanovog sindroma, nivoi i Ube3a mRNA i proteina su smanjeni u ovom novom modelu miša za koji su pretpostavili da će olakšati bolju i precizniju evaluaciju genske terapije putem ASO-a.
Koristili su ovaj novi model miša da ispitaju da li bi genska terapija kod modela Angelmanovog sindroma kod maloletnih i odraslih miševa preokrenula tri robusna i klinički kritična simptoma – hiperekscitabilnost neurona mozga (povezana sa napadima), abnormalna električna aktivnost mozga (povezana sa kognitivnim performansama). ), i poremećaji spavanja – koji nikada ranije nisu bili testirani.
Ovi simptomi su usko povezani sa progresijom i/ili težinom bolesti i ako je ova terapija bila efikasna, autori su predvideli da bi mogli da deluju kao biomarkeri koji će voditi razvoj terapije i buduće kliničko praćenje šireg spektra pacijenata.
Otkrili su da jedna injekcija ASO direktno u mozak novogenerisanog modela Angelmanove bolesti dovodi do dugotrajne reaktivacije očinske kopije Ube3a u celom mozgu i do regulacije Ube3a proteina koja je trajala najmanje 10 nedelje.
Kao što se očekivalo, novi Ube3a životinjski model koji su generisali takođe je pokazao abnormalnu aktivnost mozga i poremećaje sna, a oba su poništena injekcijom ASO i istovremenom reaktivacijom očevog Ube3a gena, iako nije bilo dovoljno da se primeti bilo kakva promena u neuronskoj hiperekscitabilnosti.
„Naša studija ima nekoliko implikacija za buduća klinička ispitivanja koja koriste ovaj pristup i druga za Angelman sindrom“, rekao je dr Ksue, koji je takođe istraživač u laboratorijama Fondacije za istraživanje pedijatrijske neurologije Gordon i Meri Kejn i naučnik Kerolajn DeLuka.
„Prvo, naši rezultati sugerišu da pacijenti sa Angelmanovim sindromom različitih starosnih grupa mogu imati koristi od ovog tretmana genskom terapijom. Drugo, čvrsta korelacija između nivoa Ube3a i spektra snage EEG-a podržava ideju da ova metrika može poslužiti kao kvantitativni biomarker u budućim kliničkim Treće, pošto snaga EEG-a usko korelira sa ozbiljnošću simptoma, uključujući kognitivno ponašanje pacijenata, razumno je spekulisati da ovaj pristup genskoj terapiji takođe može poboljšati kognitivne funkcije kod pacijenata sa Angelmanovim sindromom.“
„Konačno, kliničari i negovatelji dosledno prijavljuju poremećaje spavanja kao jedan od najizazovnijih simptoma i važno razmatranje za razvoj nove terapije. Naš pristup genskoj terapiji pokazuje smanjenje poremećaja sna kod Angelmanovih mišjih modela i da li će ovaj nalaz biti istinit u ispitivanjima na ljudima Nadamo se da će ovaj pristup genskoj terapiji značajno poboljšati kvalitet života pacijenata sa Angelmanovim sindromom, njihovih staratelja i članova porodice.“
