Terapija zasnovana na RNK obećava protiv agresivnih tumora mozga u detinjstvu kod miševa

Terapija zasnovana na RNK obećava protiv agresivnih tumora mozga u detinjstvu kod miševa

Ciljanje na deo RNK koji ne kodira može pomoći u smanjenju tumora uzrokovanih agresivnim tipom raka mozga kod dece, prema novom istraživanju na miševima objavljenom 8. marta u Izveštajima o ćelijama istraživača Johns Hopkins Kimmel Centra za rak.

Meduloblastom je najčešći tip malignog raka mozga kod dece. Najagresivniji i najteže izlečiv oblik bolesti je meduloblastom grupe 3, koji je često fatalan.

Ciljanjem dugog, nekodirajućeg genetskog materijala nazvanog lnc-RNK koji pokreće ekspresiju gena koji izazivaju rak, stariji autor studije, dr Ranjan Perera, direktor Centra za biologiju RNK u bolnici za svu decu Džons Hopkins u St. Petersburg, Florida, i njegove kolege su demonstrirali inovativni novi pristup koji smanjuje tumore meduloblastoma grupe 3 kod miševa.

„Meduloblastom grupe 3 je veoma agresivan i trenutno ne postoje ciljane terapije“, kaže Perera, koji ima primarnu vezu na Odeljenju za neurohirurgiju, član je Centra za rak Džons Hopkins Kimel i vanredni profesor onkologije na Odeljenju za neurohirurgiju. Medicinski fakultet Univerziteta Džons Hopkins. On je takođe viši naučnik na Institutu za rak i poremećaje krvi u bolnici Johns Hopkins All Children’s Hopkins, a ima i sekundarnu vezu sa bolničkim Institutom za fundamentalna biomedicinska istraživanja.

„Naš novi terapeutski pristup zasnovan na nekodirajućoj RNK mogao bi popuniti hitnu potrebu za novim terapijama za ovu razornu bolest kod dece“, kaže Perera.

RNK deluje kao šablon za izgradnju proteina na osnovu uputstava kodiranih u DNK. Do nedavno, naučnici su mislili da je 97% RNK „smeće“ jer se samo 3% koristi za izgradnju proteina. Međutim, naučnici su shvatili da RNK-ino neproteinsko kodiranje proteže kontrolu ekspresije gena.

Prethodna studija Perere i njegovih kolega pokazala je da duga nekodirajuća deonica RNK nazvana lnc-HLX-2-7 doprinosi rastu tumora meduloblastoma grupe 3 tako što se vezuje za DNK promoter koji povećava ekspresiju gena koji izazivaju rak. Promotori su negenski kodirani delovi DNK u blizini gena koji deluju kao prekidači koji ih uključuju.

Nova studija pruža dodatne detalje koji pokazuju da se lnc-HLX-2-7 specifično vezuje za HLX promotorski region DNK, povećavajući ekspresiju HLX gena i izazivajući rast tumora. HLX pokreće rast tumora vezivanjem za regione promotera za nekoliko drugih gena koji izazivaju rak, povećavajući njihovu ekspresiju.

Jedan gen za koji HLX povećava ekspresiju je MIC, koji takođe povećava ekspresiju nekoliko drugih gena koji izazivaju rak, izazivajući kaskadu aktivnosti koja ubrzava rast tumora meduloblastoma grupe 3.

Perera i njegov tim razvili su intravenski tretman kako bi blokirali vezivanje lnc-HLX-2-7 za HLX promoter kako bi zaustavili ovu kaskadu ekspresije gena raka. Oni su sastavili niz nukleotida (koji se nazivaju antisense oligo nukleotidi), gradivnih blokova RNK, koji se mogu vezati za odgovarajuće nukleotide koji čine lnc-HLKS-2-7, sprečavajući ga da se veže za HLKS promotor u DNK i vodi do njegovog uništenja. Obložili su sekvencu mikroskopskim česticama zvanim nanočestice cerijum oksida da bi zaštitile lnc-HLKS-2-7 dok ne dostigne cilj.

Kada je tim lečio mišji model meduloblastoma grupe 3 eksperimentalnom intravenskom terapijom, smanjio je rast tumora za 40%-50%. Dodavanje cisplatina, leka za hemoterapiju koji se trenutno koristi za lečenje meduloblastoma, uz novu terapiju, uzrokovalo je da se tumori još više smanjuju i produžilo preživljavanje životinja. Kombinovana terapija je produžila život životinja za oko 84 dana u poređenju sa povećanjem preživljavanja od 44 dana samo na lnc-HLX-2-7.

„Kada kombinujete ova dva tretmana, vidite dramatične efekte“, kaže Perera.

Perera i njegove kolege će sarađivati sa neurohirurzima Džons Hopkins kako bi planirali studije terapije kod ljudi kako bi dalje testirali njenu bezbednost i efikasnost.

„Razumevanje zašto je MIC povišen kod ovih tumora je izuzetno važno, a ova nova veza sa HLX-om pruža uvide koji otvaraju nove terapeutske mogućnosti“, kaže koautor studije i istraživač Kimelovog centra za rak Čarls Eberhart, dr, dr, direktor neuropatologije i oftalmološke patologije i profesor onkologije i patologije na Medicinskom fakultetu Univerziteta Džon Hopkins.