Terapije blokadom imunske kontrolne tačke (ICB) mogu biti veoma efikasne protiv nekih karcinoma tako što pomažu imunološkom sistemu da prepozna ćelije raka koje se maskiraju kao zdrave ćelije.
T ćelije su izgrađene da prepoznaju specifične patogene ili ćelije raka, koje identifikuju iz kratkih fragmenata proteina predstavljenih na njihovoj površini. Ovi fragmenti se često nazivaju antigeni. Zdrave ćelije neće imati iste kratke fragmente ili antigene na svojoj površini i tako će biti pošteđene napada.
Čak i sa antigenima povezanim sa rakom koji se nalaze na njihovim površinama, tumorske ćelije i dalje mogu da izbegnu napad predstavljanjem proteina kontrolne tačke, koji je napravljen da isključi T ćeliju. Terapije blokade imunološke kontrolne tačke vezuju se za ove proteine „isključenih“ i dozvoljavaju T ćeliji da napadne.
Istraživači su ustanovili da način na koji se antigeni povezani sa rakom distribuiraju kroz tumor određuje kako će on reagovati na terapije kontrolnih tačaka. Tumori sa istim antigenskim signalom u većini njegovih ćelija reaguju dobro, ali heterogeni tumori sa subpopulacijama ćelija od kojih svaka ima različite antigene, ne.
Ogromna većina tumora spada u drugu kategoriju i karakteriše ih heterogena ekspresija antigena. Pošto su mehanizmi koji stoje iza distribucije antigena i odgovora tumora slabo shvaćeni, napori da se poboljša odgovor na terapiju ICB kod heterogenih tumora su ometani.
U novoj studiji, istraživači MIT-a analizirali su obrasce ekspresije antigena i povezane odgovore T ćelija kako bi bolje razumeli zašto pacijenti sa heterogenim tumorima slabo reaguju na ICB terapije. Pored identifikacije specifičnih antigenskih arhitektura koje određuju kako imuni sistemi reaguju na tumore, tim je razvio vakcinu zasnovanu na RNK koja je, u kombinaciji sa ICB terapijama, bila efikasna u kontroli tumora kod mišjih modela raka pluća.
Stefani Spranger, vanredni profesor biologije i član MIT-ovog Koh instituta za integrativno istraživanje raka, viši je autor studije, objavljene nedavno u Journal for ImmunoTherapi of Cancer.
Ostali saradnici su kolega iz Koh instituta, Forest Vajt, Ned C. (1949) i Dženet Bemis Rajs, profesor i profesor biološkog inženjerstva na MIT-u, i Darel Irvin, profesor imunologije i mikrobiologije na Skrips istraživačkom institutu i bivši član Koh instituta .
Dok se RNK vakcine procenjuju u kliničkim ispitivanjima, trenutna praksa selekcije antigena zasniva se na predviđenoj stabilnosti antigena na površini tumorskih ćelija.
„Nije tako crno-belo“, kaže Špranger. „Čak i antigeni koji ne čine numeričku granicu mogli bi biti zaista vredne mete. Umesto da se fokusiramo samo na brojeve, moramo da pogledamo unutar složene interakcije između hijerarhija antigena da bismo otkrili nove i važne terapijske strategije.“
Spranger i njen tim kreirali su mišje modele raka pluća sa nizom različitih i dobro definisanih obrazaca ekspresije antigena povezanih sa rakom kako bi analizirali kako svaki antigen utiče na odgovor T ćelija.
Oni su stvorili i „klonske“ tumore, sa istim obrascem ekspresije antigena u ćelijama, i „subklonalne“ tumore koji predstavljaju heterogenu mešavinu subpopulacija tumorskih ćelija koje eksprimiraju različite antigene. U svakom tipu tumora, oni su testirali različite kombinacije antigena sa jakim ili slabim afinitetom vezivanja za MHC.
Istraživači su otkrili da su ključ imunog odgovora koliko je antigen široko rasprostranjen u tumoru, koji drugi antigeni se eksprimiraju u isto vreme i relativna snaga vezivanja i druge karakteristike antigena izraženih u više populacija ćelija u tumoru.
Kao što se očekivalo, modeli miša sa klonalnim tumorima su bili u stanju da podignu imuni odgovor dovoljan da kontrolišu rast tumora kada su lečeni ICB terapijom, bez obzira na to koje kombinacije slabih ili jakih antigena su bile prisutne. Međutim, tim je otkrio da je relativna snaga prisutnih antigena rezultirala dinamikom konkurencije i sinergijom između populacija T ćelija, posredovanom od strane specijalista za imunološko prepoznavanje koji se nazivaju unakrsne dendritske ćelije u limfnim čvorovima koji dreniraju tumor.
U parovima dva slaba ili dva jaka antigena, jedna rezultujuća populacija T ćelija bi bila smanjena kroz takmičenje. U parovima slabih i jakih antigena, ukupan odgovor T ćelija je poboljšan.
Kod subklonalnih tumora, sa različitim populacijama ćelija koje emituju različite signale antigena, pravilo je bilo takmičenje, a ne sinergija, bez obzira na kombinaciju antigena. Tumori sa subklonalnom ćelijskom populacijom koja eksprimira jak antigen u početku bi bili dobro kontrolisani pod ICB tretmanom, ali su na kraju delovi tumora kojima nedostaje jak antigen počeli da rastu i razvili su sposobnost da izbegnu imunološki napad i odole se ICB terapiji.
Uključujući ove uvide, istraživači su zatim dizajnirali vakcinu zasnovanu na RNK koja će biti isporučena u kombinaciji sa ICB tretmanom sa ciljem jačanja imunoloških odgovora potisnutih dinamikom vođenom antigenom.
Zapanjujuće je da su otkrili da bez obzira na afinitet vezivanja ili druge karakteristike ciljanog antigena, kombinacija vakcina-ICB terapija je bila u stanju da kontroliše tumore na modelima miša. Široka dostupnost antigena u tumorskim ćelijama odredila je uspeh vakcine, čak i ako je taj antigen bio povezan sa slabim imunološkim odgovorom.
Analiza kliničkih podataka za različite tipove tumora pokazala je da kombinacija vakcina-ICB terapija može biti efikasna strategija za lečenje pacijenata sa tumorima visoke heterogenosti. Obrasci arhitekture antigena kod tumora pacijenata su u korelaciji sa sinergijom T ćelija ili konkurencijom u modelima miševa i određivali su odziv na ICB kod pacijenata sa rakom.
U budućem radu sa laboratorijom Irvine na Institutu za istraživanje Scripps, laboratorija Spranger će dodatno optimizovati vakcinu sa ciljem testiranja strategije terapije u klinici.
