Sposobnost preciznog otkrivanja toplote i bola je kritična za ljudski opstanak, ali naučnici su se borili da na molekularnom nivou shvate tačno kako naša tela osećaju ove potencijalne rizike.
Istraživači sa Univerziteta u Bafalu su otkrili složene biološke fenomene koji pokreću ove kritične funkcije. Njihovo istraživanje, objavljeno u Proceedings of the National Academi of Sciences 28. avgusta, otkrilo je ranije nepoznatu i potpuno neočekivanu „samoubilačku“ reakciju u receptorima jonskih kanala koja objašnjava komplikovane mehanizme koji leže u osnovi osetljivosti na temperaturu i bol.
Istraživanje bi se moglo primeniti na razvoj efikasnijih lekova protiv bolova.
„Razlog zbog kojeg imamo visoku temperaturnu osetljivost je jasan“, kaže dr Feng Ćin, dopisni autor i profesor fiziologije i biofizike na Jacobs školi medicine i biomedicinskih nauka na UB. „Moramo da razlikujemo šta je hladno, a šta vruće da bismo bili upozoreni na neposrednu telesnu opasnost.“
Zbog toga je nemoguće odvojiti osetljivost na temperaturu i na bol.
„Receptori koji osećaju temperaturu takođe posreduju u transdukciji signala bola, kao što je štetna toplota“, kaže Kin. „Dakle, ovi receptori koji osećaju temperaturu su takođe među najkritičnijim za upravljanje bolom.“
Iz tog razloga, Kin kaže da je razumevanje kako oni funkcionišu prvi korak ka dizajnu nove generacije novih analgetika sa manje neželjenih efekata.
Istraživači UB su se fokusirali na familiju jonskih kanala poznatih kao TRP (prolazni receptorski potencijal) kanali, a posebno TRPV1, receptor koji se aktivira kapsaicinom, sastojkom koji čili papričicama daje ljutu toplinu. To su kožni receptori, koji se nalaze na završecima perifernih nerava u koži.
Ali otkrivanje kako da se pokaže koliko su ovi receptori termoosetljivi bilo je izazovno.
Kin objašnjava da proteini apsorbuju toplotu i pretvaraju je u formu energije koja se zove promene entalpije, a koje su povezane sa promenama u konformaciji proteina. „Što je jača temperaturna osetljivost receptora, to je veća promena entalpije“, kaže on.
On i njegove kolege su prethodno razvili ultrabrzu temperaturnu stezaljku za otkrivanje u realnom vremenu aktivacije temperaturnog senzora. „Procenili smo da je njegova energija aktivacije ogromna, skoro za red veličine veća od energije drugih receptorskih proteina“, kaže Kin, napominjući da se očekuje da će stvarna ukupna energija generisana aktivacijom biti daleko veća.
Zatim su odlučili da pokušaju da direktno izmere prijem toplote temperaturnim receptorima, zadatak koji Kin naziva „zastrašujućim“, jer je zahtevao razvoj novih metodologija, kao i nabavku skupih i sofisticiranih instrumenata.
Koristeći TRPV1 receptor kao prototip, otkrili su da toplota indukuje robusne, složene termičke prelaze u receptoru na izvanrednim razmerama. „To je kao detonacija atomske bombe unutar proteina“, kaže Kin.
Istraživači su takođe otkrili da se ovi dramatični termalni prelazi receptora dešavaju samo jednom. „Ono što smo otkrili je da, da bi se postigla njihova osetljivost na visoku temperaturu, jonski kanal treba da prođe ekstremne strukturne promene u svom funkcionalnom stanju, a ove ekstremne promene ugrožavaju stabilnost proteina“, objašnjava Ćin. „Ovi iznenađujući, nekonvencionalni nalazi impliciraju da se kanal nepovratno razvija nakon što se otvori – da izvrši samoubistvo.
Ono što ovo otkriće čini još izuzetnijim, nastavlja on, jeste to što prkosi konvencionalnom očekivanju da bi temperaturni receptor trebao biti termički stabilniji, posebno kada se aktivira temperaturama u opsegu koji može otkriti.
„Naše novo otkriće je protivno ovom očekivanju i ideji reverzibilnosti, koja se vidi u skoro svakom drugom tipu receptora“, kaže on.
Moguće objašnjenje leži u dilemi između fizičkih principa i bioloških potreba. „Biološka potreba – jaka temperaturna osetljivost receptora – očigledno zahteva veću energiju od onoga što reverzibilne strukturne promene u proteinu mogu da priušte“, kaže on.
„Dakle, receptori moraju da preduzmu nekonvencionalna, samodestruktivna sredstva kako bi zadovoljili svoju potražnju za energijom. Neverovatno je kako temperaturni receptori pretvaraju protein u svoju korist koristeći proces koji se generalno smatra destruktivnim za fiziološku funkciju.“
Da li se novi jonski kanali formiraju da zamene stare, jedno je od pitanja koje Kin i njegove kolege planiraju da istraže. On kaže da bi čak moglo biti moguće da neuroni mogu primeniti neki neočekivani način da otkriju i „spase“ oštećene kanale na lokacijama ili da ih dopune novim, sintetizovanim.
„Vredi napomenuti da, pošto visoka temperatura koju receptor oseti može da izazove oštećenje tkiva, telo možda ne mari za sudbinu uništenih jonskih kanala, jer tkivo ionako treba da se regeneriše“, spekuliše Ćin. „Ovo je možda ‘pametna’ strategija za koju je priroda shvatila da najbolje ispunjava zahteve za osetljivost na visoke temperature za kanal.“
