Brazilski i američki istraživači su identifikovali 87 gena povezanih sa promenama krvnog pritiska i 144 gena povezanih sa varijacijama u srčanom ritmu. Nalazi, objavljeni u časopisu Science Advances, stvaraju jedinstvenu priliku za naučnike da prošire svoje znanje o poreklu kardiovaskularnih bolesti, vodećeg uzroka smrti širom sveta.
„Od 87 gena koji utiču na krvni pritisak, samo 12 je ranije opisano. Ostali nisu ni razmatrani kao mogući kandidati u prethodnim studijama. Što se tiče ubrzanja i usporavanja otkucaja srca, samo 17 od 144 gena koje smo identifikovali već je bilo Otkriće proširuje naše znanje o genetskim putevima koji dovode do regulacije krvnog pritiska i otkucaja srca, i stoga će pomoći da produbimo naše razumevanje kardiovaskularnih bolesti“, rekao je Hose Eduardo Kriger, poslednji autor članka, za Agenciju FAPESP.
Kriger je na čelu Laboratorije za genetiku i molekularnu kardiologiju na Institutu za srce (INCOR) koju vodi Medicinski fakultet Univerziteta u Sao Paulu kao deo bolničkog kompleksa Hospital das Clinicas (HC-FM-USP). Studija je sprovedena u partnerstvu sa Bruceom Beutlerom, direktorom Centra za genetiku odbrane domaćina na Univerzitetu Teksas Southvestern u Sjedinjenim Državama.
Bojtler je imunolog i genetičar poznat po radu na odbrambenim mehanizmima domaćina. Dobio je Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu 2011. godine, zajedno sa Julesom Hofmanom i Ralfom Štajnmanom, za otkrića u vezi sa aktivacijom urođenog imuniteta, prve linije odbrane organizma, posebno proteina koji se nazivaju receptori nalik na naplatu koji prepoznaju patogene i pokreću odgovor imunog sistema.
Poslednjih godina, Beutler je razvio program u svojoj laboratoriji koji proizvodi mutacije genotipa kod miševa za upotrebu u istraživanju mnogih bolesti. Ovo je sada najveći i najnapredniji program mutageneze na svetu.
U nedavno objavljenoj studiji, istraživači su kombinovali dve tehnike kako bi otkrili koji geni su uključeni u promene krvnog pritiska i otkucaja srca. Prvo, koristili su lekove da izazovu mutacije kod miševa. Mutacije su nasumično raspoređene po zametnoj liniji (ćelije odgovorne za genetsko nasleđe). U ovoj fazi još nije bilo moguće identifikovati gene uključene u otkrivene mutacije.
Zatim su istraživači sekvencirali egzome potomaka ovih životinja kako bi otkrili koji su geni povezani sa mutacijama. Egzom je deo genoma koji kodira proteine i povezan je sa većinom genetskih varijanti povezanih sa bolestima.
„U našoj laboratoriji kombinujemo običnu mutagenezu – izazvanu jedinjenjem N-etil-N-nitrozouree [ENU] – sa tehnologijom koja se zove automatizovano mejotičko mapiranje [AMM], računarska platforma koja primenjuje statističko računarstvo i veštačku inteligenciju da bi se odmah identifikovalo šta mutacija [od proseka 60 u svakoj porodici miševa] izaziva neki efekat u bilo kom procesu koji proučavamo.Tako smo uspeli da otkrijemo tako veliki broj novih gena koji utiču na krvni pritisak i rad srca, pored identifikacije mnogi drugi koji su ranije opisani“, rekao je Beutler za agenciju FAPESP.
Brojke su zaista impresivne. Da bi identifikovali 231 gen koji je povezan sa krvnim pritiskom i otkucajima srca, istraživači su sekvencirali egzome generacija i generacija miševa. Oni su analizirali 878 pedigrea (porodičnog stabla miševa) koji obuhvataju ukupno 45.261 životinju i otkrili 45.000 mutacija izazvanih mutagenim agensom (ENU), koje su oštetile 22% genoma miša i izazvale varijacije fenotipa.
Prema Krigeru, strategija korišćena u studiji pažljivo je osmišljena kako bi omogućila istraživačima da identifikuju genetske varijante koje kontrolišu složene fenotipove kao što su krvni pritisak i otkucaji srca.
„Metodologija nam je omogućila da istovremeno procenimo 30 do 60 mutacija u klasterima gena, što je rezultiralo značajnim povećanjem efikasnosti. To je ono što je omogućilo da se otkrije toliko novih gena povezanih sa faktorima značajnim kao što su krvni pritisak i srčana frekvencija u jednom potezu Štaviše, u skupu podataka koji smo do sada analizirali, obradili smo samo 22% genoma [tj. egzoma], tako da još više ostaje da se otkrije“, rekao je on.
Pored otkrića velikog broja gena, nastavio je on, studija objavljena u Science Advances dokazuje efikasnost mutageneze zametne linije kao tehnike za definisanje ključnih determinanti poligenskih fenotipova. Vredi napomenuti da se iste životinje sa mutacijama koje proizvodi platforma koriste u studijama različitih bolesti.
„Budući da se mutacije stvaraju nasumično u zametnoj liniji miša, a promene u datom patološkom ili fiziološkom procesu, kao što je održavanje krvnog pritiska ili otkucaja srca, zatim se detektuju, možemo otkriti mnoge – a možda i sve – gene koji su suštinski za te procesa“, rekao je Beutler.
Prema Krigeru, sledeći korak će biti detaljna analiza uloge svakog gena. „Sada je pred nama dug put da saznamo kako ovi geni rade ono što rade i da li mogu biti meta za nove terapije za lečenje visokog krvnog pritiska ili srčane aritmije, na primer“, rekao je on.
„Razumevanje mehanizma ostaje usko grlo. Kada otkrijete da oštećenje određenog gena dovodi do bržeg otkucaja srca, na primer, zastrašujući je izazov razumeti zašto. Međutim, kada se ovo razumevanje postigne, moguće je osmisliti nove terapijske strategije za kontrolu otkucaja srca ili krvnog pritiska“, rekao je Beutler.
