Poznato je da geni povezani sa rakom, koji se nazivaju onkogeni, stimulišu rast i deobu ćelija – uzrokujući da se tumori šire i šire. Ali sada su istraživači sa Medicinskog fakulteta u Stanfordu i Sarafan ChEM-H otkrili da jedan ozloglašeni onkogen koji se zove Mic takođe ima direktnu ulogu u prikrivanju rastućih karcinoma od imunološkog sistema.
Mic je povezan sa više od 70% karcinoma kod ljudi, a otkrivanje ovih karcinoma moglo bi dovesti do nove klase terapije raka, veruju istraživači.
Otkrili su da je ključna komponenta kamuflaže izazvane Mic-om premaz molekula šećera na površini ćelija raka. Ovaj šećer šalje signal za „stand dovn“ imunim ćelijama zvanim makrofagi koji bi normalno progutali i uništili ćelije raka.
Ovo otkriće povezuje dva naizgled nepovezana prethodna zapažanja: ćelije raka se razlikuju od zdravih ćelija po obrascima šećera na njihovoj površini, a Mic onkogen na neki način štiti ćelije raka od imunog sistema povećavajući proizvodnju specifičnih proteina u ćelijama. Dešifrovanje veze zahtevalo je saradnju dve laboratorije, jednu koju vodi hemičar šećera i nedavna dobitnica Nobelove nagrade dr Karolin Bertoci, a drugu koju vodi stručnjak za rak, Dean Felsher, MD, Ph.D.
„Mislim da će ovo vrlo verovatno dovesti do potpuno nove linije terapije raka“, rekao je Felsher, profesor medicine i patologije. Felsher takođe vodi Stenfordski centar za translaciona istraživanja i primenjenu medicinu, koji podstiče lekare i osnovne naučnike da sarađuju kako bi svoje rezultate doneli u kliniku. „Mnogi tretmani raka su razvijeni, u suštini, putem pokušaja i grešaka, ali ovo je potpuno drugačije. Znamo mehanizam i tačno kako da ciljamo ovaj proces.“
„To je upečatljiva veza“, rekao je Bertoci, profesor En T. i Robert M. Bas na Fakultetu humanističkih nauka i nauke. „Moja laboratorija je pokušavala da shvati zašto ćelije raka menjaju obrasce šećera na svojim površinama i kako ove promene pomažu ćelijama da pobegnu od imunog sistema. Sada znamo da Mic reguliše proizvodnju proteina koji prave ove molekule šećera koji prevare imuni sistem da ignoriše ćelije raka.“
Felsher i Bertozzi, koji je direktor porodice Baker Sarafan ChEM-H, stariji su autori istraživanja, koje je objavljeno onlajn 10. marta u Zborniku radova Nacionalne akademije nauka. Diplomirani student Benjamin Smith i instruktor dr Anja Deutzmann su glavni autori studije.
Onkogeni su dobri geni koji su postali loši. Pre nego što pređu na tamnu stranu, oni igraju ključnu ulogu u kontroli kako i kada se ćelija deli. Ali kada su mutirani ili oslobođeni normalno čvrstih slojeva regulacije koje ćelija koristi da ublaži svoju aktivnost, oni podstiču brzu ćelijsku deobu i rast tumora.
Kao i mnogi onkogeni, Mic je član klase proteina zvanih faktori transkripcije. Faktori transkripcije su glavni regulatori koji podešavaju nivo mnogih proteina u ćeliji nagore ili nadole kao odgovor na spoljašnje i unutrašnje signale. Ovi proteini mogu da podstaknu ćeliju da ignoriše signale da prestane da se deli, ili da zaobiđe ugrađene ćelijske programe samoubistva koji imaju za cilj da uklone ćelije koje se loše ponašaju. Oni takođe mogu da modulišu spoljašnje okruženje ćelije, nagovarajući neprijateljske susede u saveze, ili olakšavajući rast novih krvnih sudova kako bi se isporučio preko potreban kiseonik rastućem tumoru. Ukratko, oni su savršeno spremni da izazovu pustoš kada krenu naopako.
Felsher je proveo decenije proučavajući kako Mic izaziva kancerozne promene unutar i izvan ćelije. Na početku svoje karijere, počeo je da sumnja da je Mic takođe smanjio imuni sistem – što je bila relativno nova ideja u to vreme.
Bertoci je stručnjak za analizu uzoraka šećera, ili glikana, koji čekinjaju sa površina svake žive ćelije. Ovi šećeri su vrtoglavo složeni u svojim strukturama i posreduju u kritičnim interakcijama sa drugim ćelijama, signalizirajući molekule poput hormona i patogena poput virusa i bakterija. Oni zahtevaju specijalizovano znanje i opremu za temeljno učenje, a Bertoci je svetski lider u ovoj oblasti.
Felsher i Deutzmann, tada postdoktorski naučnici u Felsherovoj laboratoriji, saznali su da Mic verovatno kontroliše ekspresiju vrste proteina zvanog glikoziltransferaza, koja je neophodna za izgradnju složenih molekula uključujući šećere na površini ćelija. Ali nisu imali alate ili stručnost da nastave sa pronalaskom.
Ali u leto 2016, Felsher je pozvao Bertocija da govori na simpozijumu za njegov centar za translaciona istraživanja i primenjenu medicinu. Bertoci, koji je nedavno stigao na Univerzitet Stanford, sa oduševljenjem je prihvatio ponudu.
„Došao sam na Stanford sa velikim nadama da ću moći direktno da komuniciram sa lekarima i naučim više o ljudskim bolestima“, rekao je Bertoci. „Oni znaju više o biologiji nego ja ikada. Tako da sam bio veoma uzbuđen kada me je Din zamolio da govorim. Pomislio sam: ‘Tamo će biti gomila doktora!’ Ovo je bila potpuno nova stvar za mene.“
Na simpozijumu, Bertoci je govorila o zapažanju u svojoj laboratoriji o kome je razmišljala.
„Znamo, i znamo već neko vreme, da postoje promene u obrascima molekula šećera na površini ćelija raka, i pitali smo se da li postoje mogućnosti za nove terapije zasnovane na ovim promenama“, rekla je ona.
Dok je govorila, atmosfera u prostoriji se promenila. „Naši studenti su se okupili nakon razgovora i rekli: ‘Sve ovo ima smisla’“, priseća se Felsher. „Naježio sam se“, rekao je Bertoci, nakon što je čuo od Felshera i članova njegove laboratorije o vezi između Mic i enzima glikoziltransferaze. „Shvatili smo da se šećeri tako menjaju.“
Laboratorije su se odmah složile da sarađuju, pri čemu su Deutzmann i Felsher laboratorija pružili informacije o Mic-u i njegovoj ulozi kao onkogena, a Smith i Bertozzi laboratorija su doprineli stručnosti u nauci o šećeru, koja se takođe naziva „glikobiologija“.
Zajedno, laboratorije su otkrile da Mic pokreće proizvodnju glikoziltransferaze zvane ST6GalNAc4, koja je neophodna da bi se napravio molekul šećera nazvan disialil-T koji se pojavljuje u izobilju na površini ćelija raka koje pokreće Mic. Disialil-T se vezuje za drugi molekul na površini makrofaga, prebacujući ih jednim naletom od neprijatelja do prijatelja.
Ova interakcija je važna; ćelije leukemije vođene ekspresijom Mic, ali nesposobne da naprave ST6GalNAc4, rasle su sporije kod laboratorijskih miševa i stvorile jači imuni odgovor na tumor od ćelija koje bi mogle da naprave ST6GalNAc4. Pored toga, Smith i Deutzmann su otkrili da ljudi sa rakom koji imaju visoke nivoe i Mic i ST6GalNAc4 imaju lošiju prognozu i manje imunih ćelija u blizini tumora od onih sa nižim nivoima.
„Ova veza između Mic-a i biologije šećera je zaista spektakularna i bila je pred svima“, rekao je Bertoci. „Iz Deanovog prethodnog rada znamo da Mic reguliše rast i podelu ćelija, što je očigledno važno za rak. Ali ono što nije bilo poznato je da Mic može pokrenuti ekspresiju šećera na površini ćelije raka kako bi joj omogućio da izbegne prepoznavanje od strane Imuni sistem .“
Istraživači su željni da nastave svoje partnerstvo kako bi razvili nove nove terapije raka.
„Kako mi to vidimo, postoje dva sledeća očigledna pravca istraživanja“, rekao je Bertoci. „Prvo, želimo da testiramo da li drugi onkogeni takođe utiču na strukture šećera na površini ćelija raka. Drugo, želimo da vidimo da li možemo da inhibiramo ST6GalNAc4 da bismo poboljšali sposobnost makrofaga da unište ćelije raka.“
„Ono što Stanford radi — namerno okuplja lekare i osnovne naučnike iz različitih oblasti — je upravo način na koji ćemo izlečiti bolest“, rekao je Felsher.
