Većina karcinoma dojke počinje u sluzokoži kanala majčinog mleka i, ako tamo ostane, vrlo je izlečiva. Ali kada ovi karcinomi postanu invazivni – probijaju se kroz tanki matriks oko kanala, koji se zove bazalna membrana, i šire se na okolno tkivo – lečenje postaje izazovnije.
U radu, objavljenom 13. novembra u Nature Materials, istraživači sa Stanforda otkrili su novi fizički mehanizam koji ćelije raka dojke koriste da izbiju i postanu invazivne. Otkrili su da, pored utvrđenih hemijskih metoda degradacije bazalne membrane, ćelije raka rade kao grupa da se fizički deformišu i kidaju kroz barijeru bazalne membrane.
„Kada je ovaj proces invazije proučavan, fokus je obično bio na pojedinačnim ćelijama“, rekao je Ovidžit Čaudhuri, vanredni profesor mašinstva i bioinženjeringa.
„Ali ono što znamo je da je invazija zapravo kolektivna po prirodi, uključujući grupe ćelija koje rade zajedno kako bi prodrle kroz bazalnu membranu. Naš rad je razjasnio kako ćelije deluju zajedno da probiju bazalnu membranu, unapređujući naše fundamentalno razumevanje ovog kritičnog prelazak u progresiju raka.“
Prethodna istraživanja su pokazala da pojedinačne ćelije raka mogu da proizvode enzime, zvane proteaze, koji razgrađuju neke od bazalnih membrana, ali tretmani koji inhibiraju proteaze nisu bili u stanju da spreče ćelije raka da se oslobode. Čaudhuri i njegove kolege su zaključili da moraju postojati drugi mehanizmi na delu, pa su razvili novi model za proučavanje raka dojke i bazalne membrane u tri dimenzije.
„Ono što zaista gledamo su uključene mehaničke sile, što je drugačija perspektiva“, rekla je Džuli Čang, koja je kao doktorantica vodila rad u Chaudhurijevoj laboratoriji i jedan je od vodećih autora rada. „Trenutna paradigma je da ćelije koriste hemikalije za degradaciju kroz bazalnu membranu, ali mi pokazujemo da je ovaj fizički aspekt jednako važan.“
Istraživači su dizajnirali 3D hidrogel koji oponaša svojstva tkiva dojke i kultivisanih ćelijskih struktura, nazvanih acini, koji pokazuju karakteristike kanala dojke i okruženi su sopstvenom bazalnom membranom. Označili su bazalnu membranu fluorescentnim markerima kako bi mogli da vide i izmere bilo kakvu deformaciju dok ćelije raka stupaju u interakciju sa njom. I ono što su videli iznenadilo ih je.
Ćelije raka zarobljene unutar acinusa nabubrile su zajedno, uzrokujući da se bazalna membrana rasteže poput balona. Ovaj proces istezanja je istanjio i oslabio bazalnu membranu, što je omogućilo ćelijama raka u blizini membrane da primene dodatne sile da otvore rupe i pobegnu.
„Ćelije se šire i povećavaju svoj volumen unisono, a zatim se lokalno povlače da bi pokidale bazalnu membranu“, rekao je Aashrith Sarasvathibhatla, postdoktorski istraživač u Chaudhurijevoj laboratoriji i ko-voditelj rada. „Ova kolektivna ekspanzija obima nije bila predviđena ranije – niko nije razmišljao o tome.
Istraživači su utvrdili da su ključni nalazi iz njihovog 3D modela u skladu sa onim što je viđeno kod pacijenata sa invazivnim karcinomom dojke. Takođe su se konsultovali sa kolegama sa Univerziteta u Pensilvaniji koji su mogli da potvrde svoje rezultate pomoću računarskog modeliranja, potvrđujući da uključene fizičke sile teoretski mogu omogućiti ćelijama da probiju bazalnu membranu.
Razumevanje kako ćelije raka deluju zajedno i mehaničke sile koje primenjuju mogu dovesti do novih terapijskih strategija za blokiranje invazije. To bi takođe moglo pomoći istraživačima da odrede kod kojih pacijenata sa preinvazivnim rakom dojke je najverovatnije da će rak izbiti i proširiti se, što bi moglo rezultirati ciljanijim tretmanima.
Iako je ovaj rad samo prvi korak ka ovim mogućnostima, istraživači nastavljaju da napreduju u ovoj oblasti. Oni istražuju kako ćelije raka u fizičkoj interakciji sa okolnim tkivom dojke kada probiju bazalnu membranu i zarone dublje u razumevanje same bazalne membrane – gledajući i mehaničke i strukturne karakteristike – da bi stekli bolji uvid u to zašto neki tumori postaju invazivni, a drugi nemoj.
„Ovaj mehanizam globalnog širenja zapremine predstavlja novi uvid u to kako tumori dojke postaju invazivni, proizašao iz razvoja 3D modela kulture koji nam je omogućio da vizualizujemo proces invazije“, rekao je Čaudhuri. „Ističe pojavno ponašanje koje nastaje u grupama ćelija koje deluju zajedno i omogućavaju invaziju raka.“
