Postoji hitna potreba za novim antimikrobnim strategijama za držanje patogena pod kontrolom. Ovo se posebno odnosi na gram-negativne bakterije, koje su od intervencije antibiotika zaštićene debelom drugom membranom.
Mikrobiolozi sa Biološko-biotehnološkog fakulteta Univerziteta Rur u Bohumu, Nemačka, uporedili su efekte pet različitih supstanci koje inhibiraju formiranje ove spoljašnje membrane. Kao i očekivane posledice, pronašli su niz dodatnih ćelijskih odgovora u bakterijskoj ćeliji, u zavisnosti od supstance. Objavljeni u Journal of Biological Chemistry, ovi nalazi mogu pomoći da se bolje proceni potencijal primene takvih inhibitora.
Više od stotinu godina, bakterije su klasifikovane u Gram-pozitivne i Gram-negativne patogene prema njihovom obrascu bojenja. Gram-negativne bakterije predstavljaju značajan izazov, jer su obavijene drugom membranom koja sprečava prodiranje mnogih antibiotika.
„S druge strane, enzimi koji proizvode ovu spoljašnju membranu su jedinstveni i stoga su obećavajuće mete za specifične antibiotike protiv ove grupe bakterija“, objašnjava profesor Franc Narberhaus, nosilac katedre za mikrobiologiju i vođa studije.
Ključni enzim se može inhibirati
Enzim LpkC, koji katalizuje prvi ireverzibilni korak u biosintezi spoljašnje membrane gram-negativnih bakterija, veoma je obećavajuća meta za razvoj antibiotika.
Da bi utvrdili kako modelna bakterija Escherichia coli reaguje na blokiranje ovog enzima, istraživači su uporedili ćelijski odgovor na pet različitih LpkC inhibitora. Svih pet supstanci su mogle da se vežu za LpkC i inhibiraju ovaj enzim, što je dovelo do akumulacije neaktivnog LpkC u bakterijskim ćelijama. Pored toga, bakterije su ubile svih pet supstanci, iako je efikasnost znatno varirala.
Iako svi inhibitori ciljaju na isto mesto, primećene su brojne razlike specifične za jedinjenje u odgovoru bakterija na tretman. Četiri jedinjenja su promenila ravnotežu u sastavu membrane, što je znak akutnog membranskog stresa. Neke supstance su izazvale opšti odgovor na stres ili ometale metaboličke puteve koji nisu direktno povezani sa biosintezom membrane.
„Za nas je zaključak da treba pažljivo da pogledamo šta se dešava u bakterijama pre nego što uvedemo takve supstance“, upozorava profesorka Džulija Bendou, šefica Centra za sistemska istraživanja antibiotika CESAR, gde su sprovedeni neki od eksperimenata. Čak i ako je isti enzim inhibiran, to ne znači automatski da su ćelijski odgovori bakterija identični.
Nažalost, svi do sada dostupni inhibitori LpkC nisu pogodni za kliničku primenu zbog neželjenih efekata kod ljudi i životinja. Međutim, imamo razloga da budemo optimisti, pošto se novi inhibitor LpkC opisan pre nekoliko meseci izuzetno efikasno bori protiv bakterijskih infekcija i nema neželjenih efekata, barem na životinjskim modelima.
„Sada želimo da testiramo kako bakterije reaguju na ovu supstancu“, kaže Franc Narberhaus.
U budućnosti će se istraživati i odgovor bakterija na druge aktivne supstance koje napadaju u ranijim ili kasnijim fazama biosinteze spoljašnje membrane. Uprkos velikom potencijalu takvih antibiotika, malo se zna o njihovom mehanizmu delovanja i reakciji bakterija na njih.
