Istraživači sa Univerziteta Rutgers i Emori stiču uvid u to kako se šizofrenija razvija proučavajući najjači poznati genetski faktor rizika.
Kada nedostaje mali deo hromozoma 3 – poznat kao sindrom delecije 3k29 – povećava rizik od šizofrenije za oko 40 puta.
Istraživači su sada analizirali preklapajuće obrasce izmenjene aktivnosti gena u dva modela sindroma delecije 3k29, uključujući miševe kod kojih je delecija projektovana korišćenjem CRIPSR-a i organoida ljudskog mozga, ili trodimenzionalnih kultura tkiva koje se koriste za proučavanje bolesti. Oba ova dva sistema pokazuju oštećenu mitohondrijalnu funkciju. Ova disfunkcija može izazvati manjak energije u mozgu i dovesti do psihijatrijskih simptoma i poremećaja.
„Naši podaci daju snažnu podršku hipotezi da mitohondrijalna disregulacija doprinosi razvoju šizofrenije“, rekla je Jennifer Mulle, vanredni profesor psihijatrije, neuronauke i ćelijske biologije na Rutgers Robert Vood Johnson Medical School i jedan od viših autora studije. studija objavljena u Science Advances . „Međusobna igra između mitohondrijalne dinamike i sazrevanja neurona je važna oblast za dodatno detaljno i rigorozno proučavanje.“
Mulle, član Centra za naprednu biotehnologiju i medicinu u Rutgersu, i njegove kolege prvi su pokazali da je brisanje 3k29 faktor rizika za šizofreniju 2010. Nalazi se slažu sa radom na drugom genetskom faktoru rizika za šizofreniju, 22k11 deletion sindromeorge sindrom), za koji je takođe utvrđeno da uključuje poremećenu funkciju mitohondrija.
„Za genetske varijante povezane sa šizofrenijom, želimo da razumemo primarnu patologiju na ćelijskom nivou“, rekao je Rajan Persel, docent biologije ćelije na Medicinskom fakultetu Univerziteta Emori i ko-voditelj studije. „Ovo nam daje uporište, što može pomoći da se prekine poligenska složenost šizofrenije i bolje razume neurobiologija.“
Otprilike jedna od 30.000 ljudi se rađa sa sindromom delecije 3k29. Pored povećanja rizika za šizofreniju, brisanje 3k29 može uključiti intelektualnu onesposobljenost, poremećaj autističnog spektra i urođene srčane mane. Efekat brisanja 3k29 na rizik od šizofrenije je veći od bilo koje poznate varijante gena, ali doprinosi pojedinačnih gena unutar delecije se još uvek ne otkrivaju.
Otkriće da različite hromozomske delecije povezane sa šizofrenijom oštećuju mitohondrije je u suprotnosti sa očekivanjima na terenu da bi takve mutacije trebale da promene proteine u sinapsama koje povezuju neurone. Međutim, mitohondrije su kritične za funkciju sinapsi gladnih energije – tako da ovi modeli možda nisu u sukobu.
Takođe je bilo iznenađujuće da ćelije 3k29 imaju mitohondrije koje loše funkcionišu jer izgleda da samo jedan od 22 gena u deleciji kodira protein koji se nalazi u mitohondrijima. Međutim, taj gen ili drugi unutar intervala mogu umesto toga regulisati proizvodnju ili uvoz mitohondrijalnih proteina, rekli su istraživači.
Mitohondrije, koje se nalaze u svakoj ćeliji, proizvode energiju iz šećera ili masti. Ponekad je ovaj proces aeroban (radi se sa dodatnim kiseonikom iz udahnutog vazduha), a ponekad anaeroban (radi se bez kiseonika).
Kao rezultat izmenjene funkcije mitohondrija, 3k29 ćelijama nedostaje metabolička fleksibilnost, što znači da se njihove mitohondrije teško prilagođavaju promenama u izvorima energije. Ovo može ometati razvoj neurona jer sazrevajući neuroni moraju da pređu na oslanjanje na proizvodnju aerobne energije dok se razlikuju.
Rezultati ilustruju kako brisanje 3k29 utiče na celo telo, a ne samo na mozak: Efekti na mitohondrije se vide u ćelijama bubrega, kao iu ćelijama mozga. Pojedinci sa sindromom delecije 3k29 takođe imaju tendenciju da budu manje veličine, verovatno zbog izmenjenog metabolizma masti.
„Na kraju, želimo da shvatimo koje su ćelijske promene poput ovih povezane sa specifičnim kliničkim ishodima, što bi moglo pomoći u dizajniranju efikasnijih terapijskih strategija“, rekao je Purcell.
