Nedavne studije neuronauke su dosledno naglašavale ulogu gena C9ORF72 u razvoju nekih neurodegenerativnih bolesti. Ove studije su otkrile da mutacije ovog gena povećavaju rizik od razvoja amiotrofične lateralne skleroze (ALS) i frontotemporalne demencije (FTD), dva neurodegenerativna poremećaja koja karakterišu motorna oštećenja, problemi sa komunikacijom i drugi izraziti simptomi.
Istraživači sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Džon Hopkins, Univerziteta u Čikagu, Medicinskog instituta Hauard Hjuz i drugih instituta u Sjedinjenim Državama nedavno su sproveli studiju koja ima za cilj bolje razumevanje procesa kroz koje mutacija gena C9ORF72 može na kraju da doprinese razvoju ALS i FTD. Njihovi nalazi, objavljeni u Nature Neuroscience, ističu obećavajući put koji bi mogao poboljšati terapijske intervencije za ove složene neurodegenerativne poremećaje.
„Moja istraživačka grupa je bila zainteresovana da identifikuje modifikatore metabolizma ponovljene RNK C9ORF72“, rekao je za Medical Kspress dr Šuing Sun, jedan od istraživača koji je sproveo studiju. „Ponovna ekspanzija heksanukleotida u genu C9ORF72 je najčešći genetski uzrok i ALS-a i FTD-a. Kako se ekspanzija nalazi u nekodirajućem regionu, veruje se da je RNK koja sadrži ponavljanje jedan od glavnih faktora koji pokreće patogenezu bolesti.“
Sun i njene kolege pokušavaju da identifikuju genetske modifikatore nekonvencionalne proizvodnje toksičnih poli-dipeptidnih proteina iz ponovljene RNK. Ovo bi im zauzvrat moglo omogućiti da identifikuju održive strategije za sprečavanje akumulacije ovih toksičnih proteina i na taj način smanjuju njihove toksične efekte. U jednoj od svojih prethodnih studija, oni su tako izvršili CRISPR-Cas9 ekran u celom genomu u potrazi za genetskim modifikatorima proizvodnje dipeptida.
„Otkrili smo da su dve m 6 A metiltransferaze geni kandidati koji mogu da modulišu nivo poli-dipeptida“, objasnio je Sun. „Takođe smo analizirali javne proteomske podatke i otkrili da su dve metiltransferaze smanjene u iPS-neuronima pacijenata sa C9ORF72-ALS/FTD. Sve u svemu, ovo je pokrenulo našu dalju studiju o deregulaciji m 6 A i kako to doprinosi neurodegeneraciji u C9ORF72-ALS/FTD.
Sun i njene kolege su izvršile seriju analiza na neuronima (iPSN) diferenciranim pluripotentnim matičnim ćelijama (iPSC) i postmortalnim tkivima ekstrahovanih od preminulih pacijenata sa ALS/FTD i sa mutacijama gena C9ORF72. Koristeći različite tehnike genetskog sekvenciranja visoke propusnosti, oni su posebno procenili modifikaciju RNK poznatu kao M 6 A (metiladenozin) i njen uticaj na regulaciju gena u celom opsegu eksprimirane RNK (mRNK), poznate kao transkriptom.
„Takođe smo ispitali molekularni mehanizam regulacije m 6 A na C9 ponavljanoj RNK“, rekao je Sun. „Konačno, izmerili smo preživljavanje neurona da bismo ispitali efikasnost spasavanja modulacijom puta m 6 A. Naši nalazi otkrivaju novi sloj regulacije RNK koji igra ključnu ulogu u patogenom mehanizmu koji leži u osnovi neurodegeneracije.“
Sve u svemu, nalazi koje je prikupio ovaj istraživački tim pokazali su da je m 6 A modifikacija u C9ORF72 genetskoj sekvenci proširenih ponavljanja olakšala raspad RNK preko nuklearnog čitača ITHDC1, čime je regulisala ponavljanja. Štaviše, izgleda da smanjenje m 6 A olakšava akumulaciju ponovljenih RNK i kodiranje toksičnih proteina za koje je poznato da su povezani sa neurodegeneracijom.
Podižući metilaciju m 6 A, Sun i njene kolege su uspele da značajno smanje nivo ponovljenih RNK, čuvajući neurone na kojima su eksperimentisali i smanjujući njihov rizik od propadanja. U budućnosti, ovi rezultati bi mogli utrti put ka razvoju efikasnijih tretmana za ALS i FTD, na primer, podstaći ispitivanja koja procenjuju vrednost epitranskriptomske terapije kao potencijalne intervencije.
„Želeli bismo dalje da testiramo efikasnost spasavanja in vivo koristeći odgovarajuće modele miša“, dodao je Sun. „Takođe smo zainteresovani za razvoj farmaceutskih pristupa koji ciljaju ovaj put. Pored toga, nadamo se da ćemo istražiti osnovne mehanizme bolesti koji uključuju metabolizam RNK i deregulaciju m 6 A u sporadičnim ALS-om i drugim neurološkim poremećajima.“
