Iznenađujući nalaz USC otkriva ključne detalje o tome kako ćelije raka metastaziraju i predlaže nove terapijske pristupe za zaustavljanje njihovog širenja.
Istraživanje se usredsređuje na ćelijski šaperon protein poznat kao GRP78, koji pomaže u regulisanju savijanja drugih proteina unutar ćelija. Prethodne studije istog tima, koje je predvodila dr Ejmi S. Li, profesor biohemije i molekularne medicine na Medicinskom fakultetu Keck u USC, pokazale su da kada su ćelije pod stresom (zbog COVID-19 ili raka), GRP78 biva otet, omogućavajući virusnim osvajačima da se razmnožavaju i odupru tretmanu raka.
Li i njene kolege su sada napravile neočekivano otkriće koje bi na kraju moglo omogućiti naučnicima da zaštite ćelije od tog neprijateljskog preuzimanja. Tipično, GRP78 se nalazi u delu ćelije koji se zove endoplazmatski retikulum. Ali kada su ćelije pod stresom, protein šaperona migrira u ćelijsko jezgro, gde menja aktivnosti gena i menja ponašanje ćelije, omogućavajući ćelijama raka da postanu pokretljivije i invazivnije.
„Videti GRP78 u jezgru koji kontroliše ekspresiju gena je potpuno iznenađenje“, rekao je Li, stariji autor studije i predsedavajući Džudi i Lari Friman za istraživanje osnovnih nauka u Sveobuhvatnom centru za rak USC Norris. „Kada je reč o osnovnim mehanizmima ćelija raka, ovo je nešto novo što, koliko znam, niko ranije nije primetio.
Nalazi, upravo objavljeni u Proceedings of the National Academi of Sciences, mogli bi predstavljati promenu paradigme za ćelijsku biologiju i imati implikacije na istraživanje terapije raka, rekao je Lee.
Novo otkriće počelo je kao slučajno. Ze Liu, doktor nauka, postdoktorski istraživač u Lijevoj laboratoriji i prvi autor studije, analizirao je kako GRP78 reguliše gen poznat kao EGFR, dugo povezan sa rakom. Primetio je nešto iznenađujuće: GRP78 kontroliše gensku aktivnost EGFR-a, podižući intrigantnu mogućnost da je GRP78 možda ušao u jezgro i preuzeo novu ulogu. Ali dugo se smatralo da protein šaperona postoji prvenstveno u endoplazmatskom retikulumu ćelija.
Da bi potvrdili svoju hipotezu, Liu, Lee i njihove kolege su koristili konfokalnu mikroskopiju, koja nudi 2D i 3D slike visoke rezolucije, zajedno sa naprednom tehnikom za snimanje slika živih ćelija, kako bi direktno posmatrali GRP78 u jezgru ćelija raka pluća, kao i normalne ćelije pod stresom.
Zatim su koristili nekoliko drugih tehnika, uključujući biohemijsku analizu i mRNA „oboravanje“ GRP78. Ove tehnike su im omogućile da identifikuju signal unutar GRP78 koji mu omogućava da uđe u jezgro i potvrdi da kada je GRP78 prisutan u jezgru, on stimuliše aktivnost EGFR gena.
Zatim su istraživači krenuli da saznaju više o tome šta se dešava u ćeliji nakon što GRP78 uđe u jezgro. Koristeći sofisticirani oblik sekvenciranja RNK, uporedili su ćelije raka pluća koje su konstruisane da prekomerno eksprimiraju GRP78 u jezgru sa ćelijama kojima nedostaje GRP78 u jezgru kako bi saznali koji su geni pogođeni.
„Na naše veliko iznenađenje, otkrili smo da su ključni geni koje reguliše GRP78 u jezgru uglavnom uključeni u migraciju i invaziju ćelija“, rekao je Li.
Tim je otkrio da se GRP78 vezuje za ID2, još jedan ćelijski protein. ID2 tipično potiskuje gene (uključujući EGFR), od kojih mnogi omogućavaju ćelijama da migriraju. Ali kada je vezan za GRP78, ID2 više ne može da radi svoj posao. Bez te supresije, ćelije raka postaju invazivnije.
Nova otkrića ukazuju na nekoliko potencijalnih novih pristupa za lečenje raka, uključujući smanjenje aktivnosti GPR78 za suzbijanje EGFR kod raka pluća ili sprečavanje njegovog vezivanja za ID2. GRP78 bi se takođe mogao vezati za druge proteine u jezgru kritičnom za rak, otvarajući novu liniju istraživanja u biologiji raka. Dok je ova studija analizirala ćelije raka pluća, GRP78 igra sličnu ulogu u različitim vrstama karcinoma, uključujući rak pankreasa, dojke i debelog creva.
Otkriće da GRP78, glavni protein endoplazmatskog retikuluma, može da putuje do jezgra i preuzme nove funkcije, takođe bi moglo imati široke implikacije u polju ćelijske biologije. Li je rekao da je moguće – čak i verovatno – da bi drugi proteini koji se obično nalaze u jednom delu ćelije mogli, pod stresom ili drugim okidačima, da migriraju u drugi deo ćelije i da promene ponašanje ćelije na više načina.
„Ovo je novi koncept“, rekla je ona. „Sam protein je vojnik koji radi posao, ali sada mislimo da se ne radi samo o vojniku, već i o tome gde je vojnik raspoređen.
Lee i njen tim takođe proučavaju lekove koji mogu inhibirati ekspresiju ili aktivnost GRP78. Njihova studija koja je u toku sugeriše da mali molekuli koji inhibiraju GRP78, kao što je IUM70, mogu čak biti u stanju da blokiraju aktivnost GRP78 u jezgru ćelija.
