Istraživanje dr Viktora Ambrosa pruža nove uvide u nedavno identifikovanu klasu neurorazvojnih poremećaja koji se nazivaju Argonautski sindromi. Dr Ambros i kolege veruju da će njihov rad Zbornik radova Nacionalne akademije nauka pomoći u informisanju kliničkih i translacionih istraživača u njihovoj potrazi za lečenjem ove klase neurorazvojnih poremećaja i poremećaja iz spektra autizma.
„Ovi nalazi će pomoći kliničkim naučnicima koji proučavaju sindrome Argonauta u ljudskim ćelijama da testiraju slične biološke mehanizme“, rekao je Ambros, Silverman Katedra za prirodne nauke i profesor molekularne medicine.
„Mnogi deo osnovne biologije dele organizmi. Moć modela C. elegans je u tome što možemo naučiti nešto novo o osnovnoj biologiji koja se zatim može primeniti direktno na ljude i ljudske bolesti. Naš rad otkriva potencijalne nove aspekte funkcije Argonauta u ljudi koji tada mogu pomoći u vođenju traženja tretmana za bolest.“
Centralna figura u istraživanju biologije ribonukleinske kiseline (RNA), Ambros je bio prva osoba koja je identifikovala i okarakterisala poznatu mikroRNK, klasu nekodirajućih RNK koja igra važnu ulogu u modulaciji ili regulaciji ekspresije gena, posebno u procesu utišavanja gena. ili isključen. Danas je otkriće mikroRNA prepoznato kao pionirski korak ka razumevanju da mnogi molekuli RNK igraju ključnu ulogu u kompleksnoj regulaciji gena.
U ovoj novoj studiji, Ambros i kolege pokazuju da je kompleks za utišavanje RNK globalno poremećen promenama jedne aminokiseline pronađene u mutacijama povezanim sa novoidentifikovanim sindromima Argonaute. Ove genetske mutacije, proučavane u modelu C. elegans, izazivaju poremećaj nivoa mikroRNK i translacije RNK glasnika u celom organizmu, utičući na stotine različitih gena, od kojih su neki povezani sa neurorazvojnim poremećajima.
Porodica proteina Argonaute sastoji se od četiri proteina kod ljudi, AGO1, AGO2, AGO3 i AGO4. Prvi put otkriveni zbog svoje evolutivno očuvane funkcije u matičnim ćelijama i razvoju, ovi proteini igraju centralnu ulogu u procesu utišavanja RNK. Pronađeni u C. elegans, mikroskopskim crvima koje naučnici koriste za proučavanje osnovnih bioloških procesa, kao i kod ljudi i svih životinja, porodica proteina Argonaute ima isti posao – inhibira ekspresiju gena.
Argonautski proteini su aktivni deo RNK-indukovanog kompleksa za utišavanje (RISC), koji razgrađuje ili cepa lančane RNK (mRNK) ili inhibira njihovo prevođenje u proteine koji bi inače doveli do proizvodnje proteina. Protein Argonaute cilja na komplementarne niti i smanjuje proizvodnju proteina ograničavajući količinu mRNK ili njihovu efikasnost translacije koja se nalazi u ćeliji.
Složeni biološki molekul, Argonaute proteini su povezani sa određenim vrstama raka, muškom neplodnošću i poremećajima u razvoju neurona. Godine 2021, tim istraživača predvođen dr Ameli Piton, vanrednim profesorom genetike i patofiziologije neurorazvojnih poremećaja na Institutu za genetiku, molekularnu i ćelijsku biologiju u Strazburu, Francuska, opisao je prvi sindrom povezan sa Argonautom kod ljudi. mutacijom u AGO1 genu .
A tim na čelu sa Davorom Lesselom, MD, Ph.D., šefom Instituta za ljudsku genetiku u Univerzitetskoj bolnici u Salcburgu, i Hans-Jirgenom Kreienkampom, Ph.D., profesorom ljudske genetike na Univerzitetu u Hamburgu, otkrio je godine. 2020 sindrom povezan sa AGO2, takođe poznat Lessel-Kreienkamp ili Leskresov sindrom.
Argonautski sindromi su izuzetno retki. Do danas je pronađeno samo 85 slučajeva Argonaute sindroma kod ljudi. Ove sindrome karakteriše niz intelektualnih i fizičkih simptoma uključujući probleme u govoru i razumevanju jezika, odložen motorički razvoj, česte napade i kognitivna oštećenja. Mnogi pacijenti pokazuju patologije slične spektru autizma.
Koristeći C. elegans i uređivanje genoma posredovano CRISPR/Cas 9, Ie (Oscar) Duan, Ph.D.’23, postdoktorski istraživač u laboratoriji Ambros i koautor studije, ispitao je četiri ljudske AGO1 mutacije uvođenjem istih mutacije u AGO1 parnjaku crva. Rezultati su pokazali da mutacije koje menjaju funkciju AGO1 gena pokazuju jače efekte od mutacija koje potpuno isključuju AGO1 gen.
Duan je objasnio da ovi rezultati sugerišu da se mutantni protein takmiči ili ometa funkcije drugih, zdravih proteina Argonauta, kao što je AGO2. „Mislimo da se ovaj disparitet javlja zato što u potpunom odsustvu AGO1, drugi proteini Argonauta, kao što je AGO2, stupaju u korak i popravljaju zastoj. Sve nastavlja da funkcioniše normalno“, rekao je Duan.
„Ali u slučaju ovih promena jedne aminokiseline, AGO1 protein koji se proizvodi je aberantan i nekako sprečava da se desi proces utišavanja RNK, najverovatnije sekvestriranjem funkcionalnih komponenti kompleksa za utišavanje mikroRNA.
Rezultat je kaskada perturbacija u globalnoj ekspresiji gena koje utiču na nivoe mikroRNK i translaciju RNK glasnika u celom organizmu. Mnogi od pogođenih gena, prema Duanu, povezani su sa neurorazvojnim poremećajima kod ljudi.
Sledeći korak za kliničke i translacione istraživače biće da identifikuju kako ove mutacije uzrokuju da kompleks za utišavanje mikroRNA nestane.
