Početkom 1900-ih, kuvarica po imenu Meri Malon, poznatija kao „Tifusna Meri“, proširila je salmonelu Tifi, uzročnika trbušnog tifusa, na desetine svojih korisnika, iako nije pokazivala nikakve simptome. Mnogi ljudi danas nose patogene bakterije salmonele godinama, a da se ne osećaju bolesnim, što ih čini potencijalnim izvorima novih infekcija.
Nova studija naučnika sa Instituta Broad MIT-a i Harvarda, zajedno sa kolegama sa Univerziteta u Tel Avivu i Medicinskog centra Sheba u Izraelu, baca svetlo na biološke mehanizme koji omogućavaju drugoj vrsti salmonele da izbegne imuni sistem i izazove dugotrajno- termin infekcije.
Tim se fokusirao na „netifusne“ oblike salmonele, koji uzrokuju bolesti koje se prenose hranom i, poput tifusnog oblika, mogu ostati u telu dugo nakon početne infekcije. Ispitivanjem genoma bakterija prikupljenih od stotina ljudi sa upornim infekcijama salmonelom, otkrili su genetske mutacije koje smanjuju „virulenciju“ bakterije, ili sposobnost da inficiraju, i prigušuju imune odgovore domaćina, stvarajući neku vrstu molekularne kamuflaže koja štiti bakterije iz pogleda imunog sistema.
Ovaj uvid bi jednog dana mogao dovesti do novih dijagnostičkih pristupa ili tretmana koji sprečavaju da ove infekcije postanu hronične. Rad se pojavljuje u Cell Host & Microbe.
„U našoj grupi, cilj nam je da koristimo Broad-omics tehnologiju da bismo razumeli pokretače upornih infekcija, uključujući ulogu genetike patogena u modulaciji načina na koji domaćin reaguje“, rekla je Ešli Erl, ko-stara autorka studije i direktor Bakterijske studije. Grupa za genomiku u Broad-u, gde je takođe naučnik na institutu.
„U velikoj kolekciji poput ove, pacijenti predstavljaju ‘prirodne eksperimente’ koje možemo posmatrati paralelno da bismo otkrili genetske promene u patogenu koji leži u osnovi postojanosti.“
Da bi počeli da odgovaraju na to pitanje, grupa Earl i tim Broad’s Microbial Omics Core na čelu sa ko-starijim autorom i institutskim naučnikom Jonathanom Livnijem povezali su se sa laboratorijom Ohad Gal-Mor, docentom na Univerzitetu u Tel Avivu koji je ko-stariji autor na novoj studiji.
Grupa Gal-Mor je prethodno analizirala uzorke bakterija prikupljene od više od 48.000 ljudi u Izraelu sa salmonelozom između 1995. i 2012. Proučavajući uzorke, koji su povremeno prikupljani sve dok svaki pacijent nije bio negativan na patogen, otkrili su da dok većina ljudi Očistili su infekciju nakon nedelju dana ili više bez lečenja, otprilike 2,2% slučajeva su postale uporne infekcije koje su trajale mesecima do godinama.
U novoj studiji, istraživači su ispitali uzorke od 256 pacijenata u kolekciji čije su infekcije trajale najmanje 30 dana. Oni su potvrdili da je većina slučajeva posledica hronične infekcije istim sojem, a ne reinfekcije različitim sojevima iste bakterije.
Nakon analize genoma salmonele u uzorcima pacijenata u različitim vremenskim tačkama, tim je istakao mutacije u dva gena, barA i sirA, koje su se javljale u bakterijama više puta tokom hronične infekcije.
Ovi geni pomažu u regulisanju aktivnosti drugih gena, a dalja analiza je pokazala da mutacije u ovim genima smanjuju aktivnost skupa gena poznatih kao SPI-1 geni, koji pomažu salmoneli da napadne ćelije domaćina. Eksperimenti na životinjama su pokazali da su bakterijski izolati koji nose barA ili sirA mutaciju bili manje konkurentni od onih koji nemaju mutacije, što ukazuje da su mutacije smanjile sposobnost bakterija da invaziju i repliciraju.
Da bi istražili efekat mutiranih gena na imuni odgovor domaćina, istraživači su inficirali imune ćelije miša zvane makrofagi u posudi sa salmonelom sa barA ili sirA mutacijama. Otkrili su da su mutirane bakterije prigušile ekspresiju gena imunog odgovora makrofaga, što sugeriše da bakterije sa pogrešno napisanim genima barA ili sirA izazivaju manji imuni odgovor kod domaćina.
Naučnici su se tada zapitali da li će ove manje virulentne bakterije uopšte moći da izdrže infekciju. Otkrili su da, tokom dugotrajne infekcije, miševi zaraženi manje virulentnom salmonelom oslobađaju slične količine bakterija u fecesu i imaju slične nivoe bakterija u svojim organima kao životinje koje nose nemutirane bakterije, što ukazuje da je manje virulentna salmonela i dalje može održavati infekciju koja bi se mogla proširiti na druge domaćine.
Mutirani geni imali su različite greške u pisanju kod različitih pacijenata, što sugeriše da se bakterije razvijaju nezavisno kako bi smanjile imuni odgovor domaćina.
„Ovi rezultati nam pokazuju da se patogen razvija unutar domaćina i potencijalno se prilagođava hroničnoj infekciji“, rekla je prva autorka Aleksandra Grote, postdoktorski saradnik u grupi za bakterijsku genomiku u Broad-u. „Ako možemo bolje razumeti uključene puteve, to pruža uzbudljivu priliku za razvoj novih tretmana ili pristupa kako bi se sprečilo da infekcije postanu uporne.“
