Kod miševa sa melanomom, probiotičke bakterije putuju iz creva i uspostavljaju se u tumorima, gde direktno stimulišu imune ćelije kako bi imunoterapija raka bila efikasnija, prema novoj studiji koju su vodili istraživači sa Univerziteta u Pitsburgu.
Objavljena danas (6. aprila) u Cell , studija je pokazala da Lactobacillus reuteri stimuliše T ćelije koje ubijaju rak tako što luče jedinjenje koje se zove indol-3-aldehid ili I3A. Kada su istraživači dali miševima ishranu bogatu aminokiselinom triptofanom – koju bakterije pretvaraju u I3A – lekovi za imunoterapiju imali su jači efekat na ograničavanje veličine tumora i produženje preživljavanja. Nalazi postavljaju osnovu za klinička ispitivanja kako bi se testiralo da li tretmani I3A ili kombinovanje probiotika i dijete mogu poboljšati ishode kod pacijenata sa melanomom koji su podvrgnuti imunoterapiji.
„Znali smo da mikrobi creva utiču na odgovor imunoterapije, ali i dalje je bilo velikih pitanja o tome kako to rade i da li deluju iz creva ili moraju da budu na mestu tumora“, rekla je viši autor dr Marlis Majzel. , docent na Odseku za imunologiju na Pitt’s School of Medicine i član Programa za imunologiju i imunoterapiju raka (CIIP) u UPMC Hillman Cancer Center. „Naša studija je prva koja pokazuje da bakterije koje se oralno primenjuju povećavaju efikasnost imunoterapije raka tako što se kreću u tumore izvan creva gde direktno utiču na imune ćelije u tumoru.
Mikrobiom creva je važan faktor zašto je imunoterapija—koja pomaže imunološkom sistemu tela da prepozna i ubije ćelije raka—efikasna za neke pacijente, ali ne i za druge. Nekoliko nedavnih studija je takođe otkrilo vezu između probiotičkih suplemenata i imunoterapijskog odgovora kod pacijenata sa melanomom.
Da bi saznali više, Meisel i njene kolege su hranile L. reuteri, bakteriju koja je često deo komercijalno dostupnih probiotika, miševima bez klica sa melanomom. Oni su pokazali da su se bakterije preselile iz creva u tumore, gde su se uspostavile i opstale tokom vremena.
U poređenju sa kontrolnim miševima koji nisu primili bakterije, oni kojima je dat L. reuteri imali su veće količine snažnijeg CD8, ili „ubice“, T ćelija na mestu tumora, tumori su se više smanjili, a miševi su živeli duže.
A efekti L. reuteri nisu bili ograničeni na melanom. U mišjim modelima adenokarcinoma, fibrosarkoma i raka dojke, bakterija se na sličan način preselila u tumore izvan creva i potisnula rast raka.
Udubljujući se, istraživači su pokazali da L. reuteri stimuliše imunitet kod tumora tako što proizvodi I3A, koji aktivira receptor u CD8 ćelijama. Iako se receptor nalazi u skoro svakoj ćeliji u telu, I3A deluje specifično na CD8 ćelije kako bi poboljšao njihove sposobnosti ubijanja raka. Kada su istraživači uklonili receptor unutar ovih ćelija, bakterije više nisu izazivale antitumorski imunitet, pokazujući da efekat zavisi od ovog receptora u CD8 T ćelijama. Koristeći genetski modifikovani soj L. reuteri koji ne može da proizvede I3A, oni su pokazali da je ovo jedinjenje neophodno za efekat bakterije na jačanje antitumorskog imuniteta i supresiju tumora.
„Dok je opisan mikrobiom tumora izvan creva, uključujući melanom, koncept da tumorski mikrobi igraju aktivnu ulogu u posredovanju efikasnosti imunoterapije raka nije demonstriran“, rekao je Meisel. „Dakle, bili smo iznenađeni kada smo otkrili da je I3A koji oslobađa L. reuteri unutar tumora pojačao imunoterapijski odgovor, dok je prisustvo L. reuteri u crevima bilo nedovoljno da ima antitumorski efekat.“
Da vidi da li I3A može da igra ulogu u ljudskom odgovoru na imunoterapiju, Meisel se udružio sa Divakarom Davarom, MD, docentom medicine u Pittu i članom CIIP-a, i Hassaneom Zarourom, MD, profesorom medicine u Pittu i ko-liderom CIIP-a. Ranije su otkrili da modifikovanje crevnih bakterija putem fekalnih transplantacija poboljšava imunoterapijski odgovor kod pacijenata sa melanomom.
Analizirajući uzorke krvi pacijenata sa melanomom koji su bili podvrgnuti liječenju inhibitorima imunološke kontrolne tačke, istraživači su otkrili da su pacijenti koji su dobro reagovali na imunoterapiju imali povišene nivoe I3A. Viši nivoi I3A pre tretmana takođe su povezani sa boljom šansom za preživljavanje.
„Na osnovu ovih nalaza u budućnosti, možda bi bilo moguće koristiti nivoe I3A kao biomarker da se predvidi koji će pacijenti verovatno reagovati na imunoterapiju“, rekao je Meisel. „Još jedan pravac zbog kojeg sam uzbuđen je razvoj kliničkih ispitivanja kako bi se procenilo da li bi kombinovanje I3A sa imunoterapijom moglo poboljšati ishode za pacijente.“
L. reuteri zahteva triptofan — aminokiselinu koja se nalazi u hrani kao što su piletina, soja, ovsena kaša, orasi i semenke — da bi napravio I3A. Kada su miševi sa melanomom jeli ishranu bogatu triptofanom, tumori su rasli sporije, a miševi su živeli duže od kontrolnih miševa koji su hranili inače identičnu ishranu sa malo triptofana. Ishrana bogata triptofanom takođe je pojačala efekat imunoterapije na smanjenje tumora.
Meisel je upozorio da je potrebno više istraživanja, uključujući dobro kontrolisana klinička ispitivanja, da bi se razumelo da li ishrana bogata triptofanom može uticati na ishode kod pacijenata sa rakom.
„Ovaj rad ne bi trebalo da služi kao preporuka, već kao inicijacija: nadamo se da će pokrenuti druge studije koje istražuju kako ishrana utiče na imunitet i ishod raka“, rekla je ona. „Moja laboratorija je zainteresovana da razume da li holistički pristupi, kao što su ishrana ili promene u načinu života, mogu da poboljšaju efikasnost imunoterapije i drugih tretmana raka. Mislim da je osnažujuće za pacijente da mogu sami da izvrše ove promene – naravno, nakon pažljivog kliničkog razmatranja —i imaju određenu kontrolu nad svojim putom lečenja, umesto da budu u potpunosti na milosti zdravstvenog sistema.“
