Istraživačka studija je bacila novo svetlo na to kako urođene mišićne distrofije kao što je Valker-Varburgov sindrom napreduju, donoseći nadu za bolje razumevanje, ranu dijagnozu i lečenje ovih fatalnih poremećaja.
Objavljeno u martu u časopisu Journal of Biological Chemistry, istraživanje su vodili naučnici u laboratoriji dr Vlada Panina, profesora na Odseku za biohemiju i biofiziku na Teksaškom A&M koledžu za poljoprivredu i životne nauke. Studija je naslovljena „Protein tirozin fosfataza 69D je supstrat proteinskih O-manoziltransferaza 1-2 koji je potreban za povezivanje senzornih aksona u Drosophila“. Primarni autor je Pedro Monagas-Valentin, jedan od Paninovih doktorskih studenata.
Studija otkriva nove načine kako genetske mutacije uočene kod pacijenata sa mišićnom distrofijom mogu dovesti do bolesti i stvoriti neurološke probleme. Naime, mutacije remete novootkrivenu funkciju gena i sprečavaju neurone da pravilno formiraju veze. Istraživanje je koristilo voćne mušice kao model sistema i ima implikacije na ljude.
Voker-Varburg i sindrom mišića-oko-mozak su retke, teške mišićne distrofije. Obično se dijagnostikuje kod veoma male dece, ova stanja brzo napreduju. Oni utiču na mišiće skeleta, srca i pluća, kao i na mozak, oči i druge organe. Za ove bolesti ne postoji lek, a pacijenti obično ne prežive u odraslom dobu.
„Poznati su određeni geni zahvaćeni ovim poremećajima“, rekao je Panin. „Ali mnogo toga ostaje nepoznato o tome kako ovi genetski defekti utiču na molekularne i ćelijske procese da izazovu neurološke i druge probleme.“
Ovaj jaz u razumevanju patoloških mehanizama otežava razvoj tretmana i efikasne dijagnostike, rekao je on.
Mnoge genetske mutacije koje se javljaju kod mišićnih distrofija utiču na nešto što je teško proučavati, rekao je Panin, a to je način na koji naša tela grade i koriste složene šećere.
Šećere, zvane glikani, proizvode sva živa bića. Pored skladištenja i regulacije energije, glikani imaju bezbroj funkcija koje regulišu druge molekule u životinjskim ćelijama.
Postoje četiri ‘jezika’ života, ako se uopšteno razmišlja o tome“, rekao je Panin. „Dva su proteini i nukleinske kiseline poput DNK i RNK. I postoje još dva jezika: lipidi i glikani. Četvrti je verovatno najkompleksniji ‘jezik’, i to je ono što proučavamo kao glikobiolozi.“
Glikani mogu biti složeni i razgranati. Za razliku od DNK ili proteina, oni nisu stvoreni od genetskog šablona. Mutacije kod pacijenata sa mišićnom distrofijom remete složeni lanac događaja potrebnih za izgradnju i pričvršćivanje glikana na prave molekule unutar našeg tela. Da bi razumeli taj lanac događaja, naučnici moraju proučiti strukture i lokacije glikana, a tehnologija za to se još uvek razvija.
Da bi pratili ulogu nekoliko genetskih mutacija u mišićnim distrofijama, tim je genetski modifikovao voćne mušice, a zatim proučavao kako su mutacije uticale na strukturu nervnog sistema i glikobiologiju muva.
„Moj rad je uključivao mnogo ukrštanja različitih linija voćnih mušica da bih povećao ili smanjio aktivnost gena o kojima smo želeli da saznamo više“, rekao je Monagas-Valentin. „Onda sam uradio mnogo disekcija mozga muva pod mikroskopom, višestrukih genetskih kombinacija, sa mnogo vežbe i mnogo zabrljanja.“
Monagas-Valentin je koristio fluorescentnu mikroskopiju i druge metode da uporedi kako različite mutacije muva utiču na tela i mozak muva. Takođe je poslao uzorke na analizu koristeći metode posebno dizajnirane za glikobiologiju. Za tu analizu, Monagas-Valentin i Panin su sarađivali sa istraživačima u Centru za istraživanje složenih ugljenih hidrata na Univerzitetu Džordžije u Atini.
„Naši saradnici imaju stručnost u pripremi uzoraka glikana, analizi podataka, razvoju protokola — svaki korak je važan“, rekao je Panin.
Stavljajući sve podatke zajedno, tim je otkrio da protein nazvan PTP69D omogućava pravilno ožičenje senzornih aksona kod muva. Istraživači su takođe otkrili da su geni mutirani kod pacijenata sa mišićnom distrofijom važni za pravilno funkcionisanje PTP69D. Štaviše, PTP69D pripada velikoj porodici proteina koji imaju vrlo sličnu strukturu i funkciju kod muva i ljudi.
„Ova priča otvara nove pravce za razumevanje neuroloških problema“, rekao je Panin.
Iako su PTP69D i članovi njegove porodice proteina slični kod muva i kod ljudi, postoje ograničenja u onome što ova studija govori o ljudskoj biologiji, rekao je Panin.
„Nervni sistem muva je mnogo jednostavniji, a kod ljudi mogu biti dodatne interakcije proteina i glikana u igri“, rekao je Panin. „Možemo da vidimo osnovne mehanizme, ali nijanse i dodatni slojevi se ne mogu proučavati kod muva.
Rekao je da se još mnogo toga ne zna o proteinima i glikanima koji su uključeni u razvoj neurona. Tim će sada dublje proučavati ove molekule i interakcije da bi video kako mutacije u genima za mišićnu distrofiju utiču na pojedinačne neurone.
