Poznato je da je protein PKMzeta povezan sa formiranjem dugotrajne memorije. Neurološki poremećaji kao što je Alchajmerova bolest, kao i depresija i starenje, koreliraju sa smanjenim nivoom ovog proteina u mozgu. Istraživači povezani sa institucijama u Brazilu i Sjedinjenim Državama sada su otkrili mehanizam koji pomaže u objašnjenju veze i može utrti put budućim medicinskim inovacijama. Njihova studija je objavljena u članku objavljenom u časopisu Biochimica et Biophisica Acta (BBA)—Gene Regulatori Mechanisms.
Da bi razumeli mehanizam, istraživači su koristili epigenetiku, nauku o tome kako stimulansi iz okoline aktiviraju ili inhibiraju ekspresiju gena bez promene sekvence DNK. Epigenetska tehnika koju istraživači često koriste je utišavanje gena metilacijom DNK, u kojoj se metil grupe dodaju određenom delu gena kako bi se sprečila njegova transkripcija. Na primer, metilacija DNK sekvence gena može isključiti gen tako da ne stvara protein.
U članku autori podsećaju da se u centralnom nervnom sistemu protein CREB1 normalno vezuje za deo gena PKMzeta tako da eksprimira istoimeni protein. Studija je, međutim, pokazala da je hipermetilacija ovog dela gena rezultirala značajno nižim nivoima proteina PKMzeta.
„Naša analiza je otkrila da metilacija DNK reguliše ekspresiju ovog gena, koji igra ulogu u nekoliko patologija“, rekla je Debora Šehtman, poslednja autorka članka i profesorka na Institutu za hemiju Univerziteta u Sao Paulu (IK-USP) u Brazilu. „Verujem da kada se osnovna nauka dobro uradi, ona pruža vitalne informacije za razvoj lekova i napredne terapije.“
Dimitrius Pramio, prvi autor članka i dr. kandidat za biohemiju na IK-USP, opisao je materijale korišćene u studiji, od kojih su neki dobijeni zahvaljujući partnerstvu sa Univerzitetom Jejl i Medicinskim univerzitetom SUNI Upstate u SAD. „Materijali su uključivali baze podataka, ljudske ćelije izolovane od pacijenata ili modifikovane u laboratoriji, i životinjske ćelije“, rekao je on.
Sprovedeno je nekoliko testova da bi se videlo da li će metilacija gena PKMzeta dovesti do pada nivoa proteina koji on proizvodi, koristeći lekove koji ometaju metilaciju DNK i tehniku za uređivanje gena CRISPR. U ovom slučaju, izmene gena PKMzeta sprečile su pravilno vezivanje proteina CREB1. „Proizvodnja proteina PKMzeta je zaista opala kao rezultat“, rekao je Šehtman.
Rezultati su potvrdili da dotični gen zahteva CREB1 da pokrene proizvodnju proteina PKMzeta i da metilacija DNK objašnjava pad nivoa proteina.
Autori su takođe analizirali ulogu drugih gena u centralnom nervnom sistemu da bi videli da li su oni inhibirani ovim procesom hipermetilacije DNK koji je sprečio vezivanje CREB1. „Želeli smo da saznamo da li se proces odvijao globalnije“, rekao je Šehtman.
Ako ovaj obrazac metilacije DNK utiče na ekspresiju drugih gena osim PKMzeta, to mora biti posebno relevantno za promene u mozgu koje su moguće povezane sa patologijama, a autori su pokazali da mehanizam nije ograničen na protein PKMzeta.
Nekoliko puta napred od ove studije su se nagovestilo. Jedan bi bio da se analiziraju drugi geni na koje utiče ovaj proces metilacije DNK koji inhibira vezivanje CREB1, sa ciljem da se vidi kakvu ulogu imaju u organizmu, kao i njihovu moguću povezanost sa bolestima.
Druga mogućnost bi bila da pokušamo da razumemo šta protein PKMzeta zapravo radi u centralnom nervnom sistemu. „Znamo da je to uključeno u pamćenje, ali kako ovo funkcioniše u detaljima? To je relevantno pitanje“, rekao je Šehtman.
Za Pramio je takođe važno testirati mehanizam na preciznijim modelima. Na primer, mogu se analizirati specifični regioni mozga, kao i životinjski modeli bolesti kao što su Alchajmerova bolest i depresija. „Druge studije su pokazale da upotreba određenih antidepresiva u životinjskim modelima depresije vraća ekspresiju gena PKMzeta kada je inhibirana, ali nisu istraživali metilaciju DNK“, rekao je on.
Mogu se ispitati i drugi uslovi. Šehtman, na primer, radi na hroničnom bolu, a postoji mogućnost da bi gen PKMzeta mogao biti uključen u ovakva stanja zahvaljujući svom učešću u sinaptičkom remodeliranju neurona. „Studija je pokrenula mnoga pitanja i hipoteze“, rekla je ona.
Prema Pramiju, napredak u ovim istraživačkim linijama mogao bi u budućnosti doprineti razvoju novih tretmana, što bi bilo posebno važno za depresiju i Alchajmerovu bolest, s obzirom na izazove koje ovi poremećaji postavljaju lekarima.
