Istraživanje koje vodi Univerzitet Kjoto, Japan, preoblikuje uobičajene pretpostavke o proliferaciji raka. U svom radu „Evolucione istorije raka dojke i srodnih klonova“ objavljenom u časopisu Nature, istraživački tim istražuje rane evolucione događaje koji su doveli do razvoja raka i ulogu klonova bez raka koji dele zajedničke mutacije.
Istraživači su koristili filogenetičku analizu da prate evoluciju raka dojke i lezija prekursora od sticanja početnih promena pokretača do razvoja klinički dijagnostikovanih bolesti.
Pozivajući se na nedavne studije koje pokazuju da klonovi koji nose uobičajene mutacije raka mogu postojati u zdravim tkivima, istraživači su želeli da saznaju više o događajima pokretača i njihovom redosledu pojavljivanja pre nego što ovi klonovi evoluiraju u rak. Studija se fokusirala na rak dojke koji sadrži genetsku promenu zvanu der(1;16), koja se nalazi u približno 20% karcinoma dojke.
Istraživači su procenili približno vreme ranih evolucionih događaja na osnovu brzine mutacije merene u normalnim epitelnim ćelijama. Otkrili su da se genetska promena der(1;16) dogodila tokom ranog puberteta do kasne adolescencije. Do ranih 30-ih pacijenata, pojavio se zajednički predak, iz kojeg su evoluirali i klonovi koji nemaju rak.
Istraživači su izvršili sekvenciranje celog genoma (VGS) više uzoraka dobijenih od raka i klonski povezanih benignih lezija dojke, zajedno sa naizgled normalnim lobulima. Oni su procenili stopu akumulacije mutacija iz VGS organoida izvedenih iz jedne ćelije ustanovljenih iz epitela dojke. Na osnovu ove stope mutacije, rekonstruisali su filogenetska stabla koja su uključivala i klonove raka i klonove bez raka da bi zaključili čitavu istoriju evolucije raka dojke.
Istraživači su procenili stopu akumulacije mutacija u normalnim epitelnim ćelijama dojke kako stare sa 71 organoidom dobijenim od jedne ćelije iz normalnog tkiva dojke pacijenata sa rakom dojke i zdravih dobrovoljaca koji doje. Studija je identifikovala somatske mutacije u ovim organoidima i analizirala stope njihovih mutacija.
Modelom linearne regresije utvrđeno je da broj jednonukleotidnih varijanti (SNV) značajno zavisi od faktora kao što su starost pri prikupljanju uzorka, godine nakon menopauze, paritet (broj trudnoća koji dostiže 20 nedelja) i prisustvo mutacije pokretača.
Pre menopauze, SNV su se akumulirale na 19,5 mutacija po genomu godišnje, što se smanjilo na 8,1 mutacija po genomu godišnje nakon menopauze. Za svaki paritetni događaj, broj mutacije je smanjen za 54,8, što sugeriše da rađanje utiče na stopu akumulacije mutacija u ćelijama dojke.
Visoko smanjenje SNV-a po paritetu čini se znatno značajnijim nego što su istraživači očekivali od tipičnog vremenskog okvira prekida menstrualnog ciklusa trudnoćom (1,1–1,5 godine). To bi moglo značiti da se epitel dojke rekonstruiše od strane novoregrutovanih, „uspavanih“ matičnih ćelija. Sličan proces je predložen da se objasni nestanak klonova koji nose tragove duvana u bronhijalnom epitelu nakon prestanka pušenja.
Prisustvo PIK3CA mutacija povećalo je broj SNV za 210,4. PIK3CA mutacije mogu uzrokovati da enzim PI3K postane preaktivan, što može uzrokovati rast ćelija raka i povezano je sa mnogim vrstama raka organa.
Indeli su takođe proučavani, a njihova akumulacija je smanjena za 45% nakon menopauze, sa 1,3 mutacije po genomu godišnje na 0,72 mutacije po genomu godišnje. Svaka isporuka smanjila je broj mutacija za 3,9.
Višestruki nezavisni osnivači raka od predaka koji nisu imali rak bili su uobičajeni, što je doprinelo heterogenosti intratumora. Ovo se razlikuje od konvencionalnog razmišljanja da većina karcinoma evoluira od jednog osnivača raka, što sugeriše da bi više ćelija osnivača raka unutar populacije bez raka moglo biti češće nego što se očekivalo.
Mutacijski profil epitela dojke razlikuje se od profila drugih tkiva, na njega više utiču dinamičke promene koje se dešavaju tokom životnog veka žene, kao što su menstrualni ciklusi, trudnoća, porođaj i dojenje. Sadašnje istraživanje nagoveštava mogućnost otkrivanja prekanceroznih klonalnih ćelija mnogo pre nego što se pojavi bilo koji rak.
