Novo istraživanje se bavi nedostatkom u razumevanju kako uticaj ketamina na pojedinačne neurone dovodi do prodornih i dubokih promena u funkciji moždane mreže.
Kao osnovni lek Svetske zdravstvene organizacije, ketamin se široko koristi u različitim dozama za sedaciju, kontrolu bola, opštu anesteziju i kao terapija za depresiju otpornu na lečenje. Dok naučnici znaju njegovu metu u moždanim ćelijama i posmatrali su kako utiče na aktivnost čitavog mozga, nisu u potpunosti znali kako su to dvoje povezani.
Nova studija istraživačkog tima koja obuhvata četiri institucije u oblasti Bostona koristi računarsko modeliranje prethodno necenjenih fizioloških detalja kako bi popunila tu prazninu i ponudila nove uvide u to kako ketamin funkcioniše.
„Ovaj rad na modeliranju pomogao je dešifrovati verovatne mehanizme pomoću kojih ketamin proizvodi izmenjena stanja uzbuđenja, kao i njegove terapeutske prednosti za lečenje depresije“, rekao je ko-stariji autor Emeri N. Braun, Edvard Hud Taplin, profesor računarske neuronauke i medicinskog inženjerstva na Institutu Picover za učenje i pamćenje na MIT-u, kao i anesteziolog na MGH i profesor na medicinskoj školi Harvard.
Istraživači sa MIT-a, Univerziteta u Bostonu, Opšte bolnice u Masačusetsu i Univerziteta Harvard rekli su da bi predviđanja njihovog modela, objavljena 20. maja u Proceedings of the National Academi of Sciences, mogla pomoći lekarima da bolje iskoriste lek.
„Kada lekari shvate šta se mehanički dešava kada daju lek, oni mogu da iskoriste taj mehanizam i manipulišu njime“, rekao je vodeći autor studije Eli Adam, naučnik na MIT-u koji će se uskoro pridružiti fakultetu Medicinske škole Harvarda i pokrenuti laboratoriju u MGH. „Oni stiču osećaj kako da poboljšaju dobre efekte leka i kako da ublaže loše.“
Ključni napredak studije uključivao je biofizičko modeliranje onoga što se dešava kada ketamin blokira „NMDA“ receptore u moždanom korteksu – spoljašnjem sloju gde se odvijaju ključne funkcije kao što su senzorna obrada i kognicija. Blokiranje NMDA receptora modulira oslobađanje ekscitatornog neurotransmitera glutamata.
Kada se neuronski kanali (ili vrata) regulisani NMDA receptorima otvore, oni se obično zatvaraju polako (poput vrata sa hidrauličnim zatvaračem koji ih sprečava da se zalupe), dozvoljavajući jonima da ulaze i izlaze iz neurona, čime se regulišu njihova električna svojstva, Adam je rekao. Ali, kanali receptora mogu biti blokirani molekulom. Blokiranje magnezijumom pomaže da se prirodno reguliše protok jona. Ketamin je, međutim, posebno efikasan blokator.
Blokiranje usporava nakupljanje napona na membrani neurona, što na kraju dovodi do toga da neuron „skoči“ ili šalje elektrohemijsku poruku drugim neuronima. NMDA vrata se deblokiraju kada napon poraste.
Ova međuzavisnost između napona, skokova i blokiranja može opremiti NMDA receptore bržom aktivnošću nego što to može sugerisati njena spora brzina zatvaranja. Timski model ide dalje od prethodnih tako što predstavlja kako blokiranje i deblokiranje ketamina utiče na neuronsku aktivnost.
„Fiziološki detalji koji se obično zanemaruju ponekad mogu biti centralni za razumevanje kognitivnih fenomena“, rekla je ko-korespondentska autorka Nensi Kopel, profesorka matematike na BU. „Dinamika NMDA receptora ima veći uticaj na dinamiku mreže nego što se ranije smatralo.“
Sa svojim modelom, naučnici su simulirali kako bi različite doze ketamina koje utiču na NMDA receptore promenile aktivnost mreže modela mozga. Simulirana mreža je uključivala ključne tipove neurona koji se nalaze u korteksu: jedan ekscitatorni tip i dva inhibitorna tipa. Ona pravi razliku između „toničnih“ interneurona koji smanjuju aktivnost mreže i „fazičnih“ interneurona koji više reaguju na ekscitatorne neurone.
Simulacije tima su uspešno rekapitulirale stvarne moždane talase koji su izmereni putem EEG elektroda na skalpu čoveka dobrovoljca koji je primio različite doze ketamina i neuralne skokove koji su izmereni kod slično tretiranih životinja koje su imale implantirane nizove elektroda.
U malim dozama, ketamin je povećao snagu moždanih talasa u opsegu brzih gama frekvencija (30–40 Hz). Pri većim dozama koje izazivaju nesvest, ti gama talasi su povremeno prekidani stanjima „dole“ gde se javljaju samo delta talasi veoma spore frekvencije. Ovaj ponovljeni poremećaj talasa viših frekvencija je ono što može poremetiti komunikaciju preko korteksa dovoljno da poremeti svest.
Ali kako? Ključni nalazi
Važno je da su kroz simulacije objasnili nekoliko ključnih mehanizama u mreži koji bi proizveli upravo ovu dinamiku.
Prvo predviđanje je da ketamin može deinhibirati mrežnu aktivnost tako što će isključiti određene inhibitorne interneurone. Modeliranje pokazuje da prirodna kinetika blokiranja i deblokiranja NMDA-receptora može pustiti malu struju kada neuroni ne rastu. Mnogi neuroni u mreži koji su na pravom nivou ekscitacije bi se oslanjali na ovu struju da spontano skoči. Ali kada ketamin poremeti kinetiku NMDA receptora, on gasi tu struju, ostavljajući ove neurone potisnute.
U modelu, dok ketamin podjednako oštećuje sve neurone, tonični inhibicijski neuroni se gase jer su slučajno na tom nivou ekscitacije. Ovo oslobađa druge neurone, ekscitatorne ili inhibitorne, od njihove inhibicije, omogućavajući im da snažno rastu, što dovodi do uzbuđenog stanja mozga ketamina. Povećana ekscitacija mreže onda može omogućiti brzo deblokiranje (i ponovno blokiranje) NMDA receptora neurona, izazivajući rafale skokova.
Drugo predviđanje je da se ovi rafali sinhronizuju sa talasima gama frekvencije koji se vide sa ketaminom. Kako? Tim je otkrio da fazni inhibicijski interneuroni postaju stimulisani velikim brojem unosa neurotransmitera glutamata iz ekscitatornih neurona i snažno rastu, ili pucaju.
Kada to urade, oni šalju inhibitorni signal neurotransmitera GABA ekscitatornim neuronima koji prigušuju ekscitatornu paljbu, skoro kao vaspitač u vrtiću koji smiruje čitavu učionicu uzbuđene dece. Taj signal zaustavljanja, koji istovremeno stiže do svih ekscitatornih neurona, traje samo toliko dugo, na kraju sinhronizuje njihovu aktivnost, stvarajući koordinirani gama moždani talas.
„Nalaz da pojedinačni sinaptički receptor (NMDA) može proizvesti gama oscilacije i da ove gama oscilacije mogu uticati na gama na nivou mreže bio je neočekivan“, rekla je ko-korespondentna autorka Michelle McCarthi, asistentkinja profesora matematike na BU. „Ovo je pronađeno samo korišćenjem detaljnog fiziološkog modela NMDA receptora. Ovaj nivo fizioloških detalja je otkrio gama vremensku skalu koja obično nije povezana sa NMDA receptorom.“
Pa šta je sa periodičnim padovima koji se javljaju pri višim dozama ketamina koje izazivaju nesvest? U simulaciji, aktivnost gama frekvencije ekscitatornih neurona ne može se održati predugo zbog poremećene kinetike NMDA-receptora. Ekscitatorni neuroni se u suštini iscrpljuju pod inhibicijom GABA od faznih interneurona. To dovodi do pada stanja.
Ali onda, nakon što prestanu da šalju glutamat u fazne interneurone, te ćelije prestaju da proizvode svoje inhibitorne GABA signale. To omogućava ekscitatornim neuronima da se oporave, započinjući ciklus iznova.
Model daje još jedno predviđanje koje bi moglo pomoći da se objasni kako ketamin ispoljava svoje antidepresivne efekte. To sugeriše da bi povećana gama aktivnost ketamina mogla uključiti gama aktivnost među neurone koji eksprimiraju peptid koji se zove VIP. Utvrđeno je da ovaj peptid ima efekte promocije zdravlja, kao što je smanjenje upale, koje traju mnogo duže od efekata ketamina na NMDA receptore.
Istraživački tim predlaže da bi uvlačenje ovih neurona pod ketamin moglo povećati oslobađanje korisnog peptida, kao što je primećeno kada se ove ćelije stimulišu u eksperimentima. Ovo takođe nagoveštava terapeutske karakteristike ketamina koje mogu prevazići antidepresivne efekte. Istraživački tim, međutim, priznaje da je ova veza spekulativna i da čeka konkretnu eksperimentalnu validaciju.
„Shvatanje da subćelijski detalji NMDA receptora mogu dovesti do povećanih gama oscilacija je bila osnova za novu teoriju o tome kako ketamin može da deluje u lečenju depresije“, rekao je Kopel.
